Anticoagulantie overbrugging: de vervanging van sintrom door heparine in de periode rondom een ingreep: de Brug studie

In Nederland bevinden zich bijna 400.000 mensen die dagelijks vitamine K
antagonisten (VKA) gebruiken, met als doel trombusvorming, zowel veneus als
arterieel te voorkomen. Indicaties voor VKA gebruik zijn:[1]
- primaire en secundaire preventie van een veneuze trombo-embolie
- preventie van de uitbreiding van een trombus
- preventie van een trombo-embolie bij mechanische hartkleppen
- preventie van een trombo-embolie bij atriumfibrilleren
- aanvulling op de preventie van een trombo-embolie bij een aantal arteriële
aandoeningen

VKA remmen de vorming van volwaardige vitamine K afhankelijke
stollingsfactoren, te weten de factoren II, VII, IX en X. Dit remmende effect
op de vorming van volwaardige stollingsfactoren biedt bescherming tegen
trombusvorming en trombusuitbreiding en is tevens verantwoordelijk voor de
belangrijkste bijwerking van VKAs, namelijk een verhoogde bloedingneiging.

Ongeveer 10% van de totale populatie VKA gebruikers ondergaat op jaarbasis een
invasieve ingreep, waarbij in sommige gevallen gestart wordt met
overbruggingstherapie (bridging). In de context van perioperatieve
anticoagulantie kan overbruggingstherapie worden gedefinieerd als de toediening
van kortwerkende anticoagulantia, zoals subcutane toediening van laag
moleculair gewicht heparine (LMWH) of intraveneuze toediening van
ongefractioneerde heparine (UFH), toegediend in therapeutische doses voor
ongeveer 7 tot 11 dagen, gedurende de onderbreking van VKA inname wanneer de
INR zich niet binnen de therapeutische range bevindt. Het doel van deze
overbruggingstherapie is de periode waarin een patiënt onvoldoende
antistollingsbescherming heeft tot een minimum te beperken. Een van de
eigenschappen van VKA is dat ze ten opzichte van zowel UFH en LMWH een relatief
lange halfwaardetijd hebben, dat wil zegen dat er geruime tijd residuele
antistollingseffecten zijn, nadat de patiënt is gestopt met de inname van deze
medicatie. Ten tijde van de ingreep dient de patiënt een INR van rond de 1 te
hebben om het bloedingsrisico tot een minimum te beperken, hetgeen betekent dat
ongeveer 3 tot 5 dagen voor de ingreep gestopt dient te worden met het
toedienen van VKA. Gedurende deze periode is de patiënt onvoldoende beschermd
tegen trombusvorming en wordt er gestart met de toediening van kortwerkende
heparines. In Nederland wordt voornamelijk acenocoumarol als VKA
voorgeschreven, dat een halfwaardetijd van 8 tot 14 uur kent.

Er is brede overeenstemming in de literatuur dat VKA therapie niet onderbroken
behoeft te worden voor kleine ingrepen, zoals bepaalde tandheelkundige ingrepen
of kleine dermatologische excisies. Als de operatiepatiënt in de periode rondom
de ingreep een hoog bloedingsrisico heeft, kan de behandelend arts besluiten,
indien er tevens een hoog risico op een veneuze- of arteriële embolie bestaat,
conform de CBO richtlijnen, perioperatief te overbruggen met LMWH. Patiënten
met een laag of matig risico op een trombo-embolie kunnen perioperatief stoppen
met VKA gebruik, zonder overbruggingstherapie. Verschillende onderzoekers
rapporteren tromboserisico*s van 0.0% tot 2.0% met betrekking tot
overbruggingstherapie en risico*s op ernstige en niet-ernstige bloedingen
variëren van 0.5% tot ruim 20%.

Tot dusverre is er weinig wetenschappelijk bewijs voorhanden dat de toepassing
van overbruggingstherapie kan rechtvaardigen. Er is een gebrek aan grote,
gerandomiseerde studies omdat deze vaak op ethische gronden niet uitvoerbaar
zijn. We hebben op dit moment slechts uitkomsten ter beschikking van vaak
eenarmige, slecht uitgevoerde observationele studies of case series om het
effect van overbrugging, in termen van bloedingen en tromboses te meten. De
lastige afweging tussen het risico op een bloeding of een trombose kan door
artsen vaak vaak niet op grond van sterk bewijs worden genomen. In 2008 is het
American College of Chest Physicians (ACCP), middels een review van tot
dusverre gepubliceerde onderzoeken, gekomen tot de thans algemeen aanvaarde
richtlijnen met betrekking tot overbruggingstherapie. Deze richtlijnen zijn
overgenomen door de CBO. De vraag of een patiënt die chronisch VKA gebruikt
perioperatief moet worden overbrugd, wordt in deze richtlijnen beantwoord door
een individuele afweging te maken van de risico*s op een trombo-embolie en het
bloedingsrisico en vervolgens hierop het overbruggingsbeleid te baseren.
Stratificatie van het tromboserisico van operatiepatiënten is gebaseerd op de
indicatie voor VKA therapie en comorbiditeit. Deze stratificatie is echter niet
gevalideerd. De stratificatie naar bloedingsrisico wordt vastgesteld aan de
hand van onder andere de te verrichten ingreep, leeftijd, waarde van de INR,
gebruik van bepaalde geneesmiddelen (bijvoorbeeld NSAIDs, etc.) en
comorbiditeit (bijvoorbeeld diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen,
aneurysma in een bloedvat, etc.). Het ontbreekt de arts aan een algoritme dit
bloedingsrisico vast te stellen, hetgeen onvermijdelijk resulteert in
misclassificatie. Het mede door de afwezigheid van grote trials veroorzaakte
gebrekkige inzicht in het verband tussen het gevoerde overbruggingsbeleid en de
perioperatieve bloedings- en tromboserisico*s, noopt ons te zoeken naar
alternatieven, teneinde een instrument te ontwikkelen waarmee chronische VKA
gebruikers perioperatief veiliger kunnen worden overbrugd met behulp van
kortwerkende anticoagulantia.

Onderzoekers van Philips Research zijn in samenwerking met Maastricht
University een project gestart met als doel meer inzicht te verkrijgen in de
moleculaire en biologische processen die plaats vinden gedurende de
overbruggingsperiode, biologische variaties te documenteren die samenhangen met
deze processen en testen te ontwikkelen die de behandelend arts leiden naar een
meer op het individu afgestemd overbruggingsschema teneinde de incidentie van
aan overbrugging gerelateerde trombose en bloedingen te verlagen. Om dit doel
te bereiken willen we 30 patiënten die overbrugd gaan worden en een kleine
ingreep zullen ondergaan in het MUMC+ gedurende 9 dagen dagelijks bloed afnemen
door middel van een venapunctie. Tevens willen we de proefpersonen
perioperatief, van 3 dagen voor tot 30 dagen na de ingreep, blijven volgen en
iedere bloeding en/of trombo-embolie vastleggen. Met behulp van deze gegevens
willen we de uitkomsten van ons computermodel koppelen aan patiëntenuitkomsten
en mogelijke associaties onderzoeken.

Het computermodel van de hemostase bevat momenteel de stollingscascade en de
farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) van vitamine K-antagonisten en
heparine-achtigen. De stollingscascade bevat de eiwit-eiwit interacties die
plaats vinden als gevolg op een verstoring van de hemostatische balans (zoals
bijvoorbeeld bij een beschadiging van de endotheellaag) en de vorming van
fibrine en de polymerisatie van fibrine monomeren in een fibrine netwerk. Het
computermodel bevat hiermee onder andere de reacties die plaats vinden in de
intrinsieke en extrinsieke route van de stollingscascade. Hiermee is het
mogelijk de effecten van VKA en heparine-achtigen op de stollingscascade te
berekenen met het computermodel. Tevens is het mogelijk met het computermodel
diverse testcondities te simuleren zoals de PT/INR, aPTT en TGA.

Het computermodel is grotendeels geoptimaliseerd aan de hand van laboratorium
experimenten en plasma afkomstig van gezonde personen. Met behulp van de hier
voorgestelde studie willen we de bruikbaarheid van het model in de klinische
praktijk toetsen en verder verbeteren. Tenslotte willen we in de toekomst met
behulp van dit verbeterde model een grotere gerandomiseerde studie opzetten,
teneinde de werking van ons model, in termen van postoperatieve trombose en
perioperatieve bloeding, te vergelijken met de dan gangbare bridging praktijk.

We hebben voorafgaand aan de opzet en uitvoering een primair en een secundair
doel vastgesteld dat we willen bereiken door middel van dit onderzoek.
Primair doel:
Testen van de validiteit van het computermodel van de stollingscascade en het
hieraan gekoppelde PK/PD model van VKA en heparine voor gebruik in de klinische
praktijk.
Secundair doel:
Het computermodel is thans gedeeltelijk geoptimaliseerd met betrekking tot de
simulatie van de TGA, INR en aPTT. Verdere optimalisatie met betrekking tot de
klinische toepasbaarheid van het model voor de overbrugging van VKA naar laag
moleculaire heparine en een lokale aanpassing naar de bloedtesten gebruikt in
MUMC+ is benodigd.

De bepaling welke patiënten een hoog risico en welke een laag risico hebben op
het ontwikkelen van een bloeding of trombose naar aanleiding van een standaard
bridging regime met behulp van het computer model is nadrukkelijk géén doel van
de hier voorgestelde studie. De hier voorgestelde studie kan worden gezien als
een pilot studie voor een dergelijke, grotere studie.

Het onderhavige onderzoek betreft een mono-center valideringsstudie met
patiënten die chronisch vitamine K antagonisten gebruiken en een lichte ingreep
dienen te ondergaan. Deze studie is geïnitieerd ter validering van het door
Philips Research ontwikkelde computermodel van de stollingscascade. Op dit
moment is het model opgebouwd met behulp van informatie die is verkregen uit
bloed dat afkomstig is van de bloedbank. We kunnen verdere afstemming van de
PK/PD modellen, die thans op literatuurstudie zijn gebaseerd, bewerkstelligen
als we over bloed van daadwerkelijk perioperatief overbrugde patiënten kunnen
beschikken. Om onze doelen (zie II: Doelen) te kunnen verwezenlijken zullen
dagelijks bloedafnames van de deelnemer dienen plaats te vinden gedurende en na
de overbruggingsperiode (zie bijlage 1: flowchart). Concentraties van diverse,
aan de stollingscascade gerelateerde eiwitten zullen worden gemeten in het
verkregen bloed. Relatief eenvoudige metingen van de bloedeiwitten die gevoelig
zijn voor veranderende concentraties van VKA en heparine worden uitgevoerd,
evenals metingen van de belangrijkste bloedeiwitten die de INR, aPTT/anti FXa
en TGA beïnvloeden en van de INR, aPTT/anti FXa en TGA zelf. Tevens zullen
bepalingen van de VKORC1 en CYP2C9 gerelateerde SNPs uitgevoerd worden. VKORC1
is verantwoordelijk voor de productie van enzymen die geoxideerd vitamine K
reduceren en weer beschikbaar maken voor de vorming van volwaardige
stollingsfactoren. CYP2C9 is een enzym dat een bijdrage levert aan de
metabolisering van VKA. Deze bepalingen kunnen als variabelen worden meegenomen
in ons model. Omdat we patiëntenuitkomsten willen koppelen aan de uitkomsten
van ons model willen wij deelnemers gedurende 30 dagen volgen en ernstige/niet
ernstige bloedingen en trombo-embolieën vastleggen. Samenvattend willen wij de
beschikking over de onderstaande informatie van alle deelnemers:

a) Bloedafnames van patiënten, iedere dag gedurende de gehele
overbruggingsperiode, van 3 dagen voor tot 5 dagen na de ingreep.
o De plasmametingen: FII, FV, FVII, FVIII, FIX FX, FXI, FXII, Fibrinogen,
protC, protS, protZ, AT
o INR, aPTT, TGA, anti FXa
o Hb/Ht
o Thrombocytenaantal
o Spijtcitraatplasma
b) Bloedafname eenmalig eerste dag:
o VKA SNPs voor VKORC1 and CYP2C9
o Standaard klinische meting ter bepalingen van nierfunctie
o Standaard klinische meting ter bepalingen van leverfunctie
c) De patiënten worden gedurende 30 dagen gevolgd op bloedingen en tromboses,
via elektronisch dossier
d) De volgende patiëntenkarakteristieken, via elektronisch dossier:
o Leeftijd, geslacht
o Lengte, gewicht
o Comorbiditeit
o Medicatiegebruik: doseringen en toedieningsmomenten, streefgebieden INR
o Indicatie voor de ingreep, categorie bloedingsrisico (matig, hoog)
o Verbruik erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat, vers bevroren plasma
(FFP)

De voor ons onderzoek noodzakelijke interventies druisen op geen enkele wijze
in tegen de behandeling die de patiënt dient te ondergaan. De te overbruggen
patiënt ondergaat de ingreep op het door de behandelend arts geplande moment en
wijze en alle bloedafnames zoals voorzien bij patiënten die niet geïncludeerd
zijn in de studie vinden plaats. Het overbruggingsregime van de deelnemer wordt
aan de hand van de geldende CBO richtlijnen vastgesteld. Patiënten die
overbrugd worden ondergaan 2 a 3 bloedafnames (venapuncties) in het kader van
overbrugging. Het verschil voor de deelnemer bestaat eruit dat deze 9 (6 a 7
extra) bloedafnames (venapuncties) dient te ondergaan en dat per afname 23 ml
bloed wordt afgenomen in plaats van de gebruikelijke 4.5 ml. De hoeveelheid
extra bloedverlies bedraagt ongeveer 210ml. Indien er ten behoeve van de
behandeling een INR bepaald dient te worden (2 a 3) wordt er door de
verpleegkundige 4.5 ml extra bloed afgenomen en afgegeven bij de
trombosedienst. Een venapunctie kan als hinderlijk worden ervaren maar levert
verder weinig ongemak op, behalve dat de insteekopening gedurende enige tijd
met een gaasje bedekt dient te worden. Het risico bestaat dat er een (ernstige)
nabloeding plaatsvindt, temeer daar de patiënt onder antistolling staat. Om de
patiënt niet nodeloos te belasten vinden deze afnames plaats aan huis, door een
BIG geregistreerd verpleegkundige, die bekwaam en bevoegd is deze afnames uit
te voeren en een eventuele nabloeding kan stelpen of de patiënt kan
doorverwijzen naar een arts. De verpleegkundige maakt afspraken met de
individuele deelnemer over het tijdstip van afname, wat tijdens kantooruren zal
plaatsvinden. Met het aldus verkregen bloed worden de labtesten uitgevoerd
zoals beschreven in de onderzoeksopzet. Om de patiënt te kunnen volgen in de
periode rondom de ingreep, zal gebruik gemaakt worden van de elektronische
patiëntendossiers, hetgeen geen extra belasting voor de deelnemer met zich
meebrengt, maar waarvoor wel toestemming zal worden gevraagd. De totale duur
van het onderzoek bedraagt per deelnemer dus 9 dagen.