Ceftriaxon therapie bij neonaten (cefsint): een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek om het effect van ceftriaxon op hyperbilirubinemie te bepalen

Ceftriaxon is een derde generatie cefalosporine. Dit is een breed spectrum
antibioticum tegen gram positieve, gram negatieve en anaerobe bacteriën. Het is
effectief tegen de meerderheid van *-lactamase producerende bacteriën.
Zodoende bedekt Ceftriaxon de meeste neonatale ernstige bacteriele infecties en
is deze geindiceerd voor de behandeling van sepsis, meningitis en ophthalmia
neonatorum. De brede therapeutische index maakt de controle van de
bloedspiegels overbodig. Ceftriaxon wordt over het algemeen eenmaal per dag
toedgediend. Het heeft een goed veiligheidsprofiel. Het brede spectrum van
activiteit, slechts eenmalige gift per dag vanwege een lange halfwaarde tijd en
goede penetratie in de cerebrospinale vloeistof zorgt dat ceftriaxon de
voorkeur is bij behandeling van een ernstig neonatale infectie.
Klinische studies waarbij ceftriaxon gebruik bij neonaten bestudeerd wordt,
zijn zeldzaam. Uit twee studies (één retrospectief met 72 neonaten met een gram
negatieve bacteriele meningitis en één studie waarbij ceftriaxon en Cefotaxime
worden vergeleken) blijkt dat Ceftriaxon effectief en veilig gegegeven kan
worden.
Vele andere, eerdere studies hebben aangetoond dat Ceftriaxon effectief en
veilig gegeven kan worden. Sinds de afgelopen 20 jaren wordt Ceftriaxon
gebruikt bij neonaten in aanbevolen hoeveelheden. Echter recente case-reports
laten zien dat gebruik van Ceftriaxon ernstige nadelige bijwerkingen kan geven
bij neonaten. Bijvoorbeeld, in Frankrijk vijf ernstige en vier fatale reacties
zijn gezien bij neonaten en de FDA heeft nog 4 ernstige reacties met daarvan 3
overleden neonaten die een antibiotische behandeling middels Ceftriaxon kregen
en tegelijkertijd calcium bevattende totale parenterale nutritie (TPN).
Ceftriaxon en andere derde generatie cefalosporines zijn geassocieerd met een
verhoogd risico op noscomiale infecties met Extended Spectrum Beta Lactamase
(ESBL) producerende bacteriele verwekkers en schimmels, vooral in neonatale
intensive care units.
In de meeste ziekenhuizen is Cefriaxon inmiddels niet meer de eerste keus voor
antibiotische behandeling bij neonaten nadat in in-vitro studies is aangetoond
dat ceftriaxon de binding van bilirubine aan albumine ongedaan kan maken met
daarbij een verhoogde kans op neonatale hyperbilirubinemie, wat in zeldzame
gevallen (indien niet op tijd behandeld) gepaard kan gaat met bilirubine
geinduceerd neurologische dysfunctie
(1;20-26). De relatie tussen ceftriaxon en neonatal hyperbilirubinemie is
nooit bestudeerd als primaire onderzoeksvraag.

Het belangrijkste doel van deze RCT is om het risico op neonatale
hyperbilirubinemie en biliaraire sludging tijdens de behandeling met Ceftriaxon
en Augmentin (amoxicilline-clavulaanzuur) te vergelijken met de behandeling
met Tobramicine en Augmentin, een vergelijkbare alternatieve combinatie voor de
behandeling van ernstige neonatale infecties.
Hoewel de farmacokineties van ceftriaxon bij neonaten al eerder beschreven is,
momenteel zijn geen studies gepubliceerd over de latie tussen bijwerkingen en
farmacokinetiek. De secundaire doelen zijn o.a. het bepalen van de relatie
tussen eventuele bijwerkingen en de farmacokinetische eigenschappen van
ceftriaxon bij de neonaten.

Het onderzoeksopzet is een prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek zal het risico op hyperbilirubinemie en biliaire sludging
onderzocht worden door het vergelijken van het risico tussen neonaten met
ernstige infectie die behandeld worden met de combinatie van Ceftriaxon en
Augmentin en degene die behandeld worden met de combinatie van Tobramycine en
Augmentin.


Bij inclusie zullen de patienten in twee groepen gerandomiseerd worden. Een
groep zal behandeld worden met een combinatietherapie van ceftriaxon en
augmentin en de andere groep met een combinatietherapie van tobramycine en
augmentin. Behalve de antibiotische therapie zullen alle patienten behandeld
worden volgens het gestandaardiseerde afdelingsprotocol.
*
Baseline data:
Vragenlijst : zwangerschapsduur, leeftijd bij inclusie, manier van voeden
(borstvoeding of vlesvoeding) en voorgeschiedenis van geelzucht en eventuele
behandeling (fototherapie of wisseltransfusie).
Maternale gegevens (o.a. medische en obstetrische voorgeschiedenis, etniciteit,
duur van breken van de vliezen tot geboorte, koorts durante partu, roken,
drugs- en antibioticagebruik tijdens de zwangerschap).
Lichamelijk onderzoek: Geslacht, Apgar scores (na1, 5, and 10 minuten),
navelstreng bloedgas (pH, pCO2, base excess), geboorte gewicht (gr), lengte
(cm), hoofdomtrek (cm), lichaamstemperatuur (° C), pols- en
ademhalingsfrequentie.
Bloedonderzoeken: hematologie (volledig bloedbeeld en leucocytendifferentiatie,
C-reactieve protein (CRP), bloedkweek, bilirubine (total en geconjugeerd),
electrolyten (calcium), albumin, leverenzymen (ALAT, ASAT, GGT, Alkalische
fosfatase, LDH) en kreatinine. Totaal hoeveelheid bloed : 2x 0.5 ml afgenomen
met inbrengen van het infuus.
Beeldvorming: baseline echografie van de urine en galwegen.
Follow-up data:
Alle deelnemende neonaten zullen vervolgd worden gedurende de de antibiotica
behandeling. Op dag 3 worden bij alle neonaten bloedanalyses en beeldvorming
vervaardigd ter follow-up en op dag 7 zullen deze onderzoeken verricht worden
bij neonaten met een verlengde behandelingsduur (>3 dagen).
Bloedonderzoeken: hematologie (volledig bloedbeeld en leucocytendifferentiatie,
C-reactieve protein (CRP), bloedkweek, bilirubine (total en geconjugeerd),
electrolyten (calcium), albumin, leverenzymen (ALAT, ASAT, GGT, Alkalische
fosfatase, LDH) en kreatinine. Totaal hoeveelheid bloed : 2x 0.5 ml afgenomen
met inbrengen van het infuus.
Beeldvorming: follow echografie van de urine en galwegen wordt bij alle
neonaten op dag 3 verricht. In neonaten met langdurige antibioticatherapie zal
ook op dag 7 echografie van de urine en galwegen verricht worden.
Feceskweek: op de laatste dag van antibioticakuur zal feceskweek afgenomen
worden om de incidentie van extended spectrum beta-lactamase (ESBL) kolonisatie
te bepalen.
Pharmacokinetische bepalingen
Op dag 1 en 3 ( en bij langdurige antibioticakuur op dag 7) zullen de piek en
dal serumconcentraties van ceftriaxon gemeten worden. Deze concentraties zullen
gecorreleerd worden met eventuele bijwerkingen bij de neonaten. Serum
concentraties van Ceftriaxon worden gemeten middels High Performance Liquid
Chromatography (HPLC).

Toepassing van de combinatie van antiobitische therapie van ceftriaxon en augmentin.

Ethische overwegingen
Bloedafname aan het begin van de studie wordt gedaan middels venapunctie. Dit
is een routine handeling waarbij bloed verzameld wordt. Follow up metingen
zullen gedaan worden middels een hielprik, ook dit behoort tot de
standaardzorg. In alle gevallen wordt sucrose 2 minuten voor de ingreep gegeven
ter pijnstilling. Ook dit is routine op de afdeling voor neonaten. Indien de
waarde van een of meer van de meetuitkomsten is abnormaal zonder klinische
consequentie, dan zal de patient tijdens opname gemonitoord worden totdat
normale waarden weer bereikt worden. Het is aan het oordeel van de behandeld
kinderarts of extra laboratoriumonderzoek of beeldvorming of controles gedaan
moeten worden.