Primaire doelstellingen:• onderzoeken van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel van 3 verschillende enkelvoudige doseringen EVP-6124 vs. placebo;• onderzoeken van het farmacodynamische en farmacokinetische effect van verschillende…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Geestelijke achterstandsstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Farmacodynamiek
* Saccadic eye movements
* Smooth pursuit eye movements
* Adaptive tracking
* Visual analogue scales (VAS) for alertness, mood, calmness and psychedelic
effects
* Body sway
* Finger tapping
* Pharmaco-Electroencephalography EEG (pEEG)
* Visual verbal memory test (VVLT)
* Stroop color-word interference
* Pupil size
* N-back test
* Symbol digit substitution test
* Simple reaction time
Farmacokinetiek
* Plasma PK EVP-6124: Cmax, Tmax
* Plasma PK donepezil: Cmax, Tmax
* Plasma PK scopolamine: Cmax, AUC0-last, AUC0-*, Tmax, t1/2β
Bepaling van genen betrokken bij acetylcholinesterase en acetylcholine receptor
transcriptie
Secundaire uitkomstmaten
Het verschil in respons van tumor necrosis factor α (TNFα) op een
lipopolisacharide (LPS) challenge tussen de verschillende doseringen EVP-6124
Safety parameters: Adverse events (AEs), vitale functies waaronder bloeddruk en
gewicht, lcihamelijk en neurologisch onderzoek, 12-lead electrocardiograms
(ECGs) en laboratoriumonderzoek
Achtergrond van het onderzoek
EVP-6124 is een agonist van de α7 nicotinerge acetylcholine receptor, die
gelokaliseerd is in diverse gebieden van de hersenen die betrokken zijn bij
geheugen en cognitie. Onderzoek bij dieren toonde aan dat doses van 0.3 en 1.0
mg/kg EVP-6124 verbetering gaven van door scopolamine geinduceerde amnesie. In
ditzelfde model werd aangetoond dat wanneer EVP-6124 samen werd gegeven met een
cholinesteraseremmer, lagere doses van beiden dezelfde reductie gaf van door
scopolamine geinduceerde cognitieve stoornissen als wanneer elk van beide
middelen apart werd gegeven. Er wordt gedacht dat een nicotinerge acetylcholine
receptor agonist het effect van acetylcholine versterkt door te binden aan een
van de twee bindingsplaatsen voor acetylcholine op de α7 nicotinerge
acetylcholine receptor. In een multiple ascending dose studie bij gezonde
vrijwilligers werd een verbetering van cognitieve functies gevonden bij doses
tot 4.0 mg, met name voor leervermogen, geheugen en visuoconstructie. Bij een
hogere dosering (10mg) waren er aanwijzingen voor vermindering van
pscychomotore functies en visuele attentie. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn
dat er desensitisatie optreedt bij hogere doseringen.
De meest voorgeschreven behandeling tegen de symtpomen van milde tot matige
ziekte van Alzheimer zijn cholinesteraseremmers. Deze middelen verbeteren
geheugen en aandacht door de hoeveelheid acetylcholine in het brein te
verhogen. Doordat ook de perifere acetylcholinelevels stijgen, kan behandeling
met cholinesteraseremmers leiden tot systemische bijwerkingen, zoals
misselijkheid en braken. Wanneer lagere doseringen van een cholinesteraseremmer
gegeven zouden kunnen worden, door versterking van het effect van acetylcholine
door gelijktijdige behandeling met EVP-6124, zou dit de perifere cholinerge
bijwerkingen kunnen verminderen en daarmee de therapeutische breedte van
cholinesteraseremmers kunnen vergroten. Gelijktijdige behandeling met EVP-6124
zou bovendien kunnen leiden tot een effectievere verbetering van de cognitieve
functies als gevolg van de versterking van de centrale α7 nicotinerge
effecten.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen:
• onderzoeken van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel van 3
verschillende enkelvoudige doseringen EVP-6124 vs. placebo;
• onderzoeken van het farmacodynamische en farmacokinetische effect van
verschillende combinaties van 2 doses donepezil and 3 doses EVP-6124;
• onderzoeken welke van deze combinaties van donepezil en EVP-6124 het meest
effectief is in het reduceren van door scopolamine geinduceeerde cognitieve
stoornissen
Secundaire doelstellingen:
• onderzoeken van de veiligheid van EVP-6124 vs. placebo;
• onderzoeken van de veiligheid van EVP-6124 in combinatie met donepezil vs.
placebo;
• onderzoeken van de dosis-respons-relatie van EVP-6124, donepezil en de
combinatie van beide;
• onderzoeken wat het effect is van EVP-6124 vs. placebo op inflammatore
markers ex vivo.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblinde, placebo gecontroleerde, vijfweg gedeeltelijke
cross-over opzet met drie parallelle cohorten van gezonde oudere vrijwilligers,
die elk een scopolamine challenge ondergaan en een per cohort vast staande
dosering donepezil krijgen in combinatie met 3 verschillende doses EVP-6124 met
een wash-out van 2 weken tussen elke studieperiode
This will be a double-blind, placebo-controlled, 5-way partial crossover design
with three parallel cohorts of healthy elderly volunteers, each receiving a
scopolamine challenge, a fixed dose of donepezil varying between cohorts, and3
different doses of EVP-6124 with a wash-out of two weeks between each study
period
Onderzoeksproduct en/of interventie
een per cohort vast staande dosis donepezil in combinatie met 3 verschillende doses EVP-6124
Inschatting van belasting en risico
In de verschillende studies waarin EVP-6124, donepezil, scopolamine of een
combinatie van deze middelen werd toegediend, werden milde of soms matig
ernstige bijwerkingen gezien. De belangrijkste te verwachten bijwerkingen zijn
misselijkheid, braken en diarree. Het ligt in de lijn der verwachting dat
eventuele bijwerkingen mild en voorbijgaand van aard zijn.
Publiek
Arsenal Street 500
Watertown MA 02472
US
Wetenschappelijk
Arsenal Street 500
Watertown MA 02472
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd van 65 t/m 85 jaar ;
2. Body mass index tussen 18 en 32 kg/m2;
3. In staat om het toestemmingsformulier te lezen en te begrijpen, studiegerelateerde procedures te vervolvullen en met het studieteam te communiceren;
4. Niet-rokers;
5. Bereid zich aan de studierestricties te houden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch relevante voorgeschiedenis van afwijkende fysieke of mentale gezondheid die met de studie interfereert, zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek bij de medische keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
2. Klinisch relevante abnormale laboratoriumwaarden, ECG en vitale functies, of bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij medische keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
3. Mini Mental State Examiniation lager dan 27/30;
4. Positieve testuitslag voor hepatitis B, C of HIV;
5. Voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik in de drie jaar voorafgaand aan de medische keuring;
6. Proefpersoon is niet in staat zich te onthouden van alcohol vanaf 24 uur voor de start van de dosering op dag 1 van periode 1-5;
7. Gebruik van tabak en/of nicotine-houdende producten binnen 90 dagen voor dosering op dag 1 van periode 1;
8. Een hemoglobine waarde van <8.0 mmol/L bij keuring;
9. aspartaat transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gamma glutamyl transferase (GGT) of totaal bilirubine waarden >1.5 keer de bovengrens van de normaalwaarden bij keuring;
10. Aanwijzingen voor significante nierinsufficientie, geindiceerd door een serum kreatinine hoger dan de bovengrens van de normaalwaarden bij keuring;
11. Aanwijzingen voor verhoogde bloeddruk bij keuring of een bloeddruk van >160 mmHg systolisch of >100 mmHg diastolisch op baseline;
12. Een ECG bij keuring met een gecorrigeerd QT (QTc) interval berekend met Bazetts formule van >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen of the aanwezigheid van klinisch significante hartafwijkingen, inclusief, maar niet beperkt tot, een patroon passend bij cardiale ischemie, electrolytafwijkingen of atriale of ventriculaire ritmestoornissen of significante geleidingsstoornissen;
13. De proefpersoon is een forse gebruiker van drankjes met caffeine (meer dan 6 koppen koffie of equivalent/dag) tijdens de studie en/of is niet in staat geen (methyl)xanthines (zoals koffie, thee, cola, chocolade) vanaf 12 uur voorafgaand aan doseren tot het einde van de studiedag;
14. Positieve testuitslag voor drugs, alcohol of cotinine bij medische keuring en/of dag -1 van elke studieperiode;
15. Het gebruik van medicijnen die CYP2D6 (o.a. kinidine, paroxetine, fluoxetine) of CYP3A4 (o.a. ketoconazol, ritonavir) inhiberen binnen 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van periode 1;
16. Proefpersoon is niet in staat af te zien van het gebruik van medicijnen die naar mening van de onderzoeker interfereren met de mogelijkheid mee te doen in de studie, vanaf 7 dagen voor de dosering op dag 1 van periode 1 tot de follow-up visit;
17. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met ernstige allergieen of heeft een anafylactische reactie gehad op voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie of voedsel;
18. Voorgeschiedenis of klinische aanwijzingen voor een ziekte en/of bestaan van een chirurgische of medische toestand die kan interfereren met de absorbtie, distrubtie, metabolisme of excretie van de studiemedicatie;
19. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosering van de studiemedicatie of vaker dan 4 keer per jaar;
20. Donatie van bloed/plasma buiten de richtlijnen van de Sanquin Bloedbank van ongeveer 500 ml of significant bloedverlies;
21. Deelname als plasma donor in een plasmafereseprogramma in de 7 dagen voorafgaand aan keuring;
22. Eerdere behandeling met een andere nicotinerge receptoragonist binnen 3 maanden voorafgaand aan keuring of eerdere behandeling met EVP-6124;
23. Voorgeschiedenis van een allergische reactie op nicotine bevattende producten;
24. Proefpersoon heeft niet op beide armen geschikte venen voor plaatsing van een canule;
25. Elke andere factor die naar beoordeling van de onderzoeker de uitvoering van de studie zou compliceren of concessies zou doen aan het welbevinden van de proefpersoon.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-006016-31-NL |
| CCMO | NL38837.056.11 |