Farmacokinetiek van intraveneus paracetamol en de metabolieten in morbide obese patiënten

Obesitas is een van de grootste problemen voor de volksgezondheid volgens de
World Health Organization. Ondanks de toegenomen farmacotherapie bij patiënten
met obesitas, is er een gebrek aan dosering richtlijnen voor deze populatie.
Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) studies zijn nodig om de
juiste dosering te bepalen bij patiënten met obesitas. Deze patiëntengroep
heeft een andere lichaamsbouw dan patiënten met normaal gewicht wat vooral
invloed heeft op het verdelingsvolume (Vd) en de totale klaring (Cl) van
geneesmiddelen [1] [2].

Paracetamol is een veel gebruikte pijnstiller in de peri-operatieve setting.
Paracetamol wordt vooral omgezet door glucuronidering (60%) en sulfatering
(30%) [3] [4]. Ongeveer 2% van paracetamol wordt onveranderd uitgescheiden in
de urine. Ongeveer 5 -10% van paracetamol wordt gemetaboliseerd door cytochroom
P450 tot een toxische metaboliet, N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI) [4].
CYP2E1 is het primaire enzym wat betrokken is bij de vorming van NAPQI bij
mensen [5] [6] [7]. NAPQI wordt onmiddellijk geïnactiveerd door conjugatie met
glutathion tot een neutrale metaboliet en uitgescheiden als cysteine **en
mercapturine conjugaten in urine [3].

In de literatuur zijn twee studies bekend waarin de farmacokinetiek van
paracetamol bij obese volwassenen wordt onderzocht [8-9]. Het verdelingsvolume
(Vd) en de klaring (Cl) van paracetamol zijn verhoogd bij patiënten met
obesitas in vergelijking met patiënten met normaal gewicht [9]. Echter geen van
deze studies onderzocht de glucuronidering, sulfatering en / of oxidatie
(CYP2E1) route van paracetamol bij obese patiënten. Doordat een van deze routes
is betrokken bij paracetamol toxiciteit, namelijk de CYP2E1route, is het
belangrijk de afzonderlijke bijdrage te bepalen van de verschillende
metabolisme paden aan deze verhoogde klaring. Bovendien zijn deze studies uit
de literatuur alleen uitgevoerd bij matige obese patiënten en niet de morbide
obese patiënten wat in de kliniek nu veelvuldig voorkomt.

Glucuronidering is waarschijnlijk verhoogd bij mensen met obesitas [10] [11].
Sulfatering is niet onderzocht bij obese mensen. De activiteit van CYP2E1 is
hoger bij obese patiënten in vergelijking met patiënten met een normaal gewicht
[12] [13] [11] [14]. Vet infiltratie in de lever (NAFLD, non-alcoholic fatty
liver disease) en insuline resistentie kan de onderliggende oorzaak zijn van de
toegenomen CYP2E1 activiteit bij obese patiënten [11] [15].

Vanwege de mogelijk hogere Vd en hogere Cl van paracetamol bij obese patiënten,
hebben deze patiënten mogelijk een hogere oplaad- en onderhoudsdosering nodig.
Echter, er moet rekening worden gehouden met het toegenomen metabolisme via de
CYP2E1 route, omdat CYP2E1 zorgt voor de vorming van NAPQI.
De vorming van NAPQI is alleen onderzocht bij obese ratten. De klaring van de
cysteïne en mercapturine metabolieten was verhoogd met 56% na toediening van
een therapeutische dosering paracetamol (303 mg / kg ideaal lichaamsgewicht)
[16]. Dit laat zien dat er sprake is van een toename van het CYP2E1 metabolisme
en de vorming van de metaboliet NAPQI. Om de 56% toename in het juiste
perspectief te plaatsen: de totale bijdrage van de CYP2E1 stofwisseling zal
7,5% zijn in plaats van de normale bijdrage van 5%. Ook zal gluthation aanwezig
zijn om NAPQI te inactiveren.

In deze studie zal de farmacokinetiek van paracetamol (totaal Cl en Vd) bij
morbide obese patiënten worden onderzocht. Met name de verschillende
metabolisme routes van paracetamol in de morbide obese volwassenen zullen
worden onderzocht; glucuronidering, sulfatering, CYP2E1 oxidatie (meetbaar door
cysteïne en mercapturine metabolieten) en onveranderd paracetamol. Dit zal
worden vergeleken met patiënten met een normaal gewicht, maar ook met dezelfde
groep patiënten 0,5 tot 2 jaar na de operatie om vast te stellen of de
veranderingen bij obesitas reversibel zijn na gewichtsverlies.

Primaire doelstelling:
- Het bestuderen van de farmacokinetiek van paracetamol en metabolieten in
morbide obese patiënten en dit te vergelijken met patiënten met een normaal
gewicht.

Secundaire doelstellingen:
- Het vergelijken van de farmacokinetiek van paracetamol en metabolieten in
morbide obese patiënten tijdens bariatrisch chirurgie en 0,5 tot 2 jaar na
bariatrische chirurgie.
- Het vergelijken van de veiligheid van paracetamol in morbide obese patiënten
en patiënten met een normaal gewicht.
- Beinvloeding van demografische factoren (leeftijd, geslacht) en fysiologische
covariaten (lichaamsgewicht, insuline resistentie, lipide levels en inflammatie
markers) op farmacokinetiek van paracetamol.
- Het evalueren van het metaboliet profiel in morbide obese patiënten en
normaal gewicht patiënten.

Dit is een prospectieve observationele interventie studie die zal worden
uitgevoerd in morbide obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan.
Normaal gewicht patiënten die algemeen operatieve ingreep ondergaan
functioneren als controle groep. Beide studiegroepen krijgen een intraveneuze
dosis (2 g) van paracetamol 45 minuten voor de operatie toegediend. Veneuze
bloedmonsters worden verzameld tot en met 480 minuten na intraveneuze
toediening van paracetamol. Bovendien zal 24 uurs urine worden verzameld van
beide studiegroepen. Monsters voor de leverfunctie worden 24 uur na toediening
van paracetamol afgenomen voor beide groepen. Omdat op dit tijdstip toch al
bloed wordt afgenomen, wordt er nog een laatste bloedmonster afgenomen voor
paracetamol.

Omdat na 0,5 - 2 jaar de bariatrische patiënten op hun optimale punt van
gewichtsverlies zullen zijn, wordt deze patiëntengroep uitgenodigd om terug te
komen naar het ziekenhuis voor het tweede studie bezoek. Bij de tweede
studiebezoek wordt intraveneuze paracetamol (2 g) toegediend en bloedmonsters
worden verzameld tot en met 480 minuten. Urine zal ook worden verzameld tijdens
de tweede studiedag.

Er zijn geen directe voordelen van deze studie voor de studie patiënten. De
resultaten van het onderzoek zal inzicht geven in verschillende metabole en
eliminatie routes van paracetamol bij morbide obese patiënten. De potentiële
risico's die verbonden zijn aan deze studie zijn minimaal, omdat we gebruik
maken van een geneesmiddel dat deel uitmaakt van standaard zorg.
De dosis die wordt gebruikt is 2 g intraveneus paracetamol. Standaard is 1 g
oraal paracetamol voor de operatie. De reden voor een hogere dosis is vanwege
de kwantificering van de cysteïne en mercapturine metabolieten met de HPLC.
Meerdere studies tonen aan dat een 2 g oplaaddosering van intraveneus
paracetamol veilig en effectief is [17] [18] [19]. De maximale plasma
concentraties die werden bereikt waren ver onder de drempel die leidt tot
hepatotoxiciteit (150 ug / ml) en geen lever schade werd gemeten binnen 48 uur
van 2 g paracetamol toediening [17]. Daarnaast meldt de SPC-tekst dat een
enkelvoudige toediening va 7.5 g van paracetamol tot hepatoxisch is. Bovendien
toonden Juhl et al. aan dat de analgetische werking van 2 g intraveneus
paracetamol superieur is aan de aanbevolen dosis van 1g in termen van grootte
en de duur van analgetisch effect postoperatieve pijn [18].
Daarnaast zorgt een 2 g toediening van paracetamol voor een verlenging in het
dosering interval naar 8 uur in plaats van de normale dosering interval van 6
uur. Deze verlenging in het dosering interval stelt ons in staat om de
farmacokinetiek van paracetamol en metabolieten te bestuderen, tot 8 uur na
toediening. Na de 8 uur van bloed afnamen gaat het standaard postoperatieve
pijnbeleid van paracetamol (om de 6 uur 1 gram paracetamol).
Een maximale hoeveelheid van 76 milliliter bloed wordt afgenomen uit een veneus
infuus voor, tijdens en na de operatie en uit een venapunctie op t= 24 uur .
Dit heeft geen invloed op het herstel van de patiënt.

Het eerste studie bezoek zal plaatsvinden rondom de operatie. Voor het tweede
studie bezoek vragen we de bariatrische patiëntengroep om een dag terug te
komen naar het ziekenhuis. Dit studiebezoek kan gecombineerd worden met een
standaard postoperatief follow up visite op de poli-kliniek. Een tweede
farmacokinetisch profiel van paracetamol en metabolieten in dezelfde persoon na
gewichtsverlies is essentieel om te beoordelen of veranderingen tussen morbide
obese patiënten en een normaal gewicht patiënten reversibel zijn na
gewichtsverlies.