Fase I/II studie van "minor histocompatibilty antigen (mHag) gebaseerde Dendritische cel (DC) vaccinatie na allogene stamceltransplantatie met als doel de veiligheid en effectiviteit van donor lymfocyte infusies te verbeteren

Voor veel patienten met kwaadaardige hematologische ziekten is transplantatie
met de stamcellen van een geschikte donor de enige therapie met kans op
genezing. Het therapeutische effect van deze behandeling wordt met name
veroorzaakt door de *killer* cellen (T lymfocyten) die al aanwezig zijn in het
donor transplantaat. Deze cellen zijn in staat om kankercellen te herkennen aan
hun specifieke celoppervlakte structuren (antigenen, minor histocompatibility
antigenen : mHag ) en om ze vervolgens te vernietigen. Donor lymfocyten (DLI)
worden daarom vaak toegediend aan patiënten die niet goed reageren op
transplantatie. Echter deze therapie gaat vaak gepaard met een ernstige en soms
fatale complicatie: Graft versus Host ziekte. Deze ziekte ontstaat omdat de
donor killer cellen ook de gezonde organen van de patient (zoals de lever, darm
en huid) kunnen aanvallen. Bovendien is bij veel patiënten het anti-tumor
effect te zwak om de patiënt volledig te kunnen genezen. Een aannemelijke
verklaring hiervoor is het ontbreken van een specifiek soort cellen, de
antigeen presenterende cellen. De antigeen presenterende cel moet de donor
killercellen stimuleren en activeren tegen de kanker cellen. De hypothese is
dat het therapeutisch effect van toegediende killer T cellen (DLI) wordt
verbeterd door gelijktijdige toediening van antigeen presenterende cellen
(Dendritische cellen: DC) die beladen zijn met geschikte hematopietisch
gerestricteerde mHags.

Het hoofddoel van de studie is om de veilgheid en de effctiviteit vast te
stellen van vaccinatie met Donor Dendritische cellen die beladen zijn met
hematopietisch gerestricteerde mHags bij patienten na een allogene
stamceltranplantatie. Patienten komen in aanmerking als zij nog restziekte
hebben na een donor lymfocyten infusie (DLI)

Het betreft een faseI/II onderzoek met als primaire eindpunten veiligheid en
effectiviteit van een gecombineerde DLI en DC vaccinatie bij patienten met
recidief of residuale ziekten na een donor stamceltransplantatie. en 1e DLI
Studie eindpunten zijn graad 4 CTC toxicteit, late onset Graft versus Host
ziekte graad 3 en 4 en voor effectiviteit response criteria voor de
verschillende maligne hematologiche aandoeningen.

Geschikte patiënten zullen worden behandeld met een gecombineerde infusie van DLI en in het laboratorium gekweekte antigen presenterende cellen die beladen zijn met de relevante antigenen. Patienten met minimaal 1 relevante mimatch in de graft versus tumor richting komen in aanmerking ( HA-1, HA-2, ACC-1, ACC-2, CD19L, PANE1, LRH-1, UTA2-1 or HB-1). De toediening van antigeen presenterende cellen zal tweemaal herhaald worden. Patiënten zullen worden onderzocht op het optreden van bijwerkingen, anti-tumor effect, invloed op het immuunsysteem en het ontwikkelen van specifieke afweerreacties tegen de gebruikte antigenen. Positieve uitkomsten van het onderzoek kunnen betekenen dat vaccinatie met antigenen die alleen op kwaadaardige cellen voorkomen een standaard behandeling wordt bij de behandeling van patiënten met kwaadaardige hematologische ziekten, met als uiteindelijk doel de kans op genezing te verhogen.

Belasting: Patienten zullen worden behandeld en gecontroleerd op de polikliniek
wekelijks of 2 wekelijks voor de gebruikelijke controles waaronder lichamelijk
onderzoek en bloedonderzoek en zonodig aanvullend rontgenonderzoek en
beenmergpuncties.
Extra studie procedures houden in: 3 DC vaccinaties met een interval van 2
weken en bloedafnames om de immunologische effecten te beoordelen: 40 ml bloed
week -2 en ook op week 0,1,2,4,10,14 en 2 na de 1e vaccinatie en DTH testen 2
weken na de 3e vaccinatie

Risico van de vaccinatie is de inductie van Graft versus Host ziekte. Om dit
risico zo klein mogelijk te maken zal dezelfde T cel dosis worden toegediend
als welke bij de voorafgaande DLI is gegeven en er zal ook een interval van
minimaal 10 weken worden aangehouden tussen de 1e en 2e DLI bij de 1e 3
patienten. In een voorafgaande studie fase I/II studie met onbeladen DCs trad
geen toxiciteit op (GvHD). Omdat in de huidige studie hematopietisch
gerestricteerde mHags gebruikt worden verwachten we geen toxiciteit, maar
kunnen dit niet geheel uitsluiten.


Voordeel: Een 2e DLI met een hogere dosis T cellen is de standaard behandeling
voor patienten die niet hebben gereageerd op een 1e DLI. Deze procedure is
geassocieerd met een aanzienlijk risico op ernstige soms fatale GvHD. Als de
voorgestelde behandeling effectief en veilig is kunnen aanhoudende remissies
worden bereikt bij patienten met een anderszins mogelijke fataal verloop van
hun ziekte