Het effect van dexamethason op de biodistributie van [3-N-11C-methyl]temozolomide in patiënten met een glioblastoma multiforme

Radiotherapie en temozolomide chemotherapie zullen naar verwachting de komende
decade(s) de ruggengraat van de behandeling blijven voor patienten met een
glioblastoma multiforme (GBM) en waarschijnlijk ook voor patienten met andere
subtypen van gliomen. Naast (chemo-)irradiatie en adjuvante temozolonide (TMZ)
kuren, wordt de meerderheid van de glioompatienten behandeld met
corticosteroiden om peritumoraal oedeem te voorkomen, en ongeveer de helft van
de patienten gebruikt anti-epileptica, zoals levetiracetam.
Ook al worden interacties tussen TMZ en diverse soorten medicijnen
verondersteld, zijn er haast geen kwantitatieve data beschikbaar op dit gebied.
Corticosteroiden, zoals dexamethason (DXM), worden verondersteld de
concentraties van andere medicatie in de hersenen te beinvloeden, waaronder
TMZ, bijvoorbeeld d.m.v. het veroorzaken van een grote afname van de
permeabiliteit van de bloed-hersen barriere. Ten tweede beinvloedt DXM trans-
en paracellulaire pathways die transport van medicatie over de
bloed-tumorbarriere reguleren. Ten derde verhoogt DXM P-gp en BCRP- gemedieerde
efflux van substraten t.p.v. de bloed-hersenbarriere. Een verscheidenheid aan
cytostatische medicatie en vele soorten anti-epileptica zijn substraat van
P-gp. Dus interactie tussen TMZ, corticosteroiden en anti-epileptica op het
niveau van P-gp kunnen de TMZ concentratie in de hersenen en in het
tumorweefsel beinvloeden, waardoor de effectiviteit van TMZ kan afnemen. Meer
kennis is nodig wat betreft de biodistributie van TMZ, want dit zal de
behandeling verder kunnen verbeteren, doordat de dosering van TMZ zou kunnen
worden aangepast, als bijvoorbeeld, tegelijkertijd corticosteroiden
voorgeschreven worden.
Positron Emissie Tomografie (PET) biedt de mogelijkheid om de biodistributie
en farmacokinetiek van medicatie zoals TMZ te bepalen. Om die reden is PET het
ideale instrument om het effect van co-medicatie zoals DXM op TMZ te
kwantificeren. Eerdere studies hebben laten zien dat PET scans met
[11C]temozolomide geschikt zijn om de TMZ concentratie te analyseren en te
voorspellen, om zodoende het meest optimale doserings schema van TMZ te
bepalen. Als we in staat zijn om de effecten van corticosteroiden op de
[11C]temozolomide kinetiek tpv het GBM te visualiseren en kwantificeren, dan
zou dit kunnen bijdragen aan het optimaliseren van behandelschema's.
Daarnaast is het belangrijk om het effect van DXM op de cerebrale blood flow
te bepalen, aangezien studies niet conclusief zijn op dit gebied.

(1) Bepalen van het effect van DXM op de biodistributie en kinetiek van
[11C]temozolomide in GBM patienten. (2) Het effect van DXM op de cerebrale
blood flow. Als er een effect is: (3) Het effect van blood flow in de hersenen
op de [11C]temozolomide hersenopname.

Single-centrum haalbaarheidsstudie in mensen.

Een gift van 10mg dexamethason tussen de ochtend- en middag scan sessie.

1) Stralingsbelasting, 1.4mSv per [11C]temozolomide PET scan en 0.5mSv per
[15O]waterscan, 0.25mSv per low-dose hersen CT (totaal: 4.3mSv). 2) Reactie op
de radiotracer of op eenmalige gift DXM 3) Intraveneuze - en intra-arteriele
cannulatie 4) Bloedafname

1) Ter vergelijking, de achtergrondstraling in Nederland is 2.0-2.5mSv/jaar. De
totale stralingsbelasting valt binnen de normen die in Nederland gelden voor
extra stralingsbelasting. 2) De hoeveelheid toegediende [11C]temozolomide is
verwaarloosbaar. Bijwerkingen van tracerdoseringen zijn niet eerder
gerapporteerd. Risico's op bijwerkingen van een eenmalige gift DXM zijn klein.
De meeste patienten zullen in het verleden DXM gebruikt hebben en patienten met
grote bijwerkingen (zie exclusiecriteria) zullen worden geexcludeerd. 3) Er is
een heel klein risico op infectie of bloeding geassocieerd met intraveneuze en
intra-arteriele catheters, welke worden voorkomen door de juiste technieken toe
te passen 4) Bijwerkingen m.b.t. bloedafname zal geminimaliseerd worden door
alleen personen te includeren met een Hb (hemoglobine) gehalte > 8 mmol / liter
ten tijde van de PET scan (voor mannen) en > 7.5 mmol / liter (voor vrouwen).
Er zal niet meer dan 300ml bloed worden afgenomen in totaal gedurende het
onderzoek (PET scan dag en screening vooraf).