Primaire doel:Dit wetenschappelijk onderzoek is opgezet ter beoordeling van de werkzaamheid van de combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen (ASV + DCV) bij de behandeling van infectie met hepatitis-C-virus (HCV). De werkzaamheid kan het best…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Aandoening
Hepatitis C
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunt:
Relatieve aantal behandelde proefpersonen met SVR-12, gedefinieerd als HCV-RNA
< LOQ in week 12 na de behandeling, voor proefpersonen die eerdere *null
responders* of partiële responders zijn of behandelingsnaïef zijn.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
* Relatieve aantal behandelde proefpersonen met SVR12, gedefinieerd als HCV-RNA
< LOQ in week 12 na de behandeling, voor proefpersonen die geen P/R verdragen
of niet in aanmerking komen voor een behandeling met P/R;
* Veiligheid tijdens de behandeling, gemeten als de frequentie van ernstige
bijwerkingen en het aantal stopzettingen wegens bijwerkingen tijdens de
behandeling en tot 7 dagen na de behandeling;
* Verschillen in de incidentie van bepaalde afwijkingen van graad 3-4 in de
laboratoriumwaarden tijdens de eerste 12 weken tussen behandelingen (ASV + DCV
in vergelijking met de placebo) bij niet eerder behandelde proefpersonen;
* Relatieve aantal genotype-1b-proefpersonen met SVR12 (HCV-RNA < LOQ in week
12 na de behandeling) op basis van het enkel-nucleotide polymorfisme (SNP)
rs12979860 in het IL28B-gen voor elk cohort;
* Relatieve aantal genotype-1b-proefpersonen bij wie geen HCV-RNA wordt
gevonden op elk van de volgende tijdpunten: week 1, 2, 4, 6, 8 en 12; zowel in
week 4 als week 12 [eRVR]; bij einde behandeling (tot 24 weken); in week 12 na
de behandeling of week 24 na de behandeling voor elk cohort;
* Relatieve aantal genotype-1b-proefpersonen met HCV-RNA < LOQ op elk van de
volgende tijdpunten: week 1, 2, 4, 6, 8 en 12; zowel in week 4 als week 12
[VR(4 en 12)]; bij einde behandeling (tot 24 weken); in week 24 na de
behandeling (SVR-24) voor elk cohort.
Achtergrond van het onderzoek
De standaardbehandeling voor patiënten met een HCV-infectie van genotype 1 is
de combinatie van een direct werkende antivirale remmer (DAA) en peginterferon
plus ribavirine (P/R). Tot de recentelijk goedgekeurde DAA*s behoren de twee
NS3/4A-proteaseremmers boceprevir (BOC) en telaprevir (TVR). Deze
geneesmiddelen worden toegediend gedurende 24 weken (niet eerder behandelde
patiënten met vroege respons) of 48 weken (patiënten bij wie eerdere
behandeling met peginterferon Alfa-2 en ribavirine heeft gefaald, en niet
eerder behandelde patiënten met late respons) en leiden tot een aanhoudende
virologische respons (SVR, sustained virologic response) bij ongeveer 60 tot
80% van de niet eerder behandelde patiënten en bij ongeveer 30 tot 80% van de
patiënten met een eerdere niet aangeslagen P/R-behandeling. Ondanks deze
verbetering in
SVR-percentages en de mogelijkheid om de behandeling te verkorten, traden er
vaker bijwerkingen op bij patiënten die met DAA + P/R worden behandeld dan bij
patiënten die alleen P/R-therapie krijgen. In de BOC-onderzoeken waren de meest
voorkomende bijwerkingen anemie en dysgeusie in de BOC-armen versus de
P/R-armen, terwijl in de TVR-onderzoeken huiduitslag, anemie, pruritus,
misselijkheid en diarree vaker voorkwamen bij patiënten die TVR ontvingen dan
bij patiënten die P/R-therapie kregen.
Het ontstaan van varianten die resistent zijn tegen antivirale middelen bij
gebruik van één DAA toegediend in combinatie met P/R, heeft men in klinische
onderzoeken geassocieerd met zowel virologisch falen als recidief. Mutaties die
leiden tot een hoge of een lage resistentie tegen BOC en TVR zijn geclusterd
rond de katalytische site van het NS3/4A-serineprotease. Vergelijkbare
varianten zijn ontdekt bij met BOC en TVR behandelde proefpersonen. Dit
suggereert een bepaalde mate van kruisresistentie tussen beide DAA*s. Opkomende
resistentiesubstituties zijn gevonden in de meeste isolaten van proefpersonen
die geen SVR bereikten (> 60%), d.w.z. bij bijna alle proefpersonen bij wie de
12-weekse behandeling met TVR plus P/R faalde en bij de meeste (> 60%)
proefpersonen bij wie de therapie faalde of die terugvielen na 12 weken TVR
plus P/R gevolgd door 12 weken P/R. Met subtypen van HCV-genotype-1
geassocieerde patronen van aminozuursubstituties die tijdens de behandeling met
TVR ontstonden, zijn waargenomen bij deze proefpersonen, en bleken te variëren
met het genotype. Genotype 1a had hoofdzakelijk V36M en R155K of de combinatie
van deze twee varianten, terwijl proefpersonen met genotype 1b hoofdzakelijk de
varianten V36A, T54A/S en A156S/T hadden. Een vergelijkbaar scenario is
waargenomen bij de proefpersonen bij wie BOC-regimes faalden. Proefpersonen met
genotype 1a hadden doorgaans V36M, T54S en R155K, terwijl bij proefpersonen met
genotype 1b de meest frequente varianten T54A, T54S, V55A, A156S en I/V170A
waren. Het opnieuw behandelen met P/R van patiënten die voordien geen respons
hadden op P/R, had geen succes en gaf SVR-percentages van slechts 6% tot 9%.
*Null responders* vormen de subgroep van non-responders bij wie de reactie op
P/R het slechtst was. Deze patiënten hebben dringend behoefte aan krachtigere
therapieën en dat heeft geleid tot de evaluatie van regimes met DAA*s. In een
onderzoek met non-responders werden bij *null reponders* SVR-percentages van
27% (genotype 1a) en 37% (genotype 1b) bereikt met een behandeling bestaande
uit de combinatie van TVR plus P/R.
Deze resultaten suggereren een mogelijk voordeel van behandelingen met DAA*s
bij deze populatie. Om de responspercentages verder te verhogen is echter een
grotere antivirale werkzaamheid nodig. Combinaties van twee DAA*s kunnen een
antwoord zijn op het niet-reageren op interferon door *null responders* door
verhoging van de antivirale activiteit en vermindering van het risico dat zich
resistentie-geassocieerde varianten ontwikkelen. Duidelijke antivirale effecten
zijn waargenomen bij proefpersonen behandeld met DUAL DAA*s in onderzoeken
waaraan *null responders* met genotype 1b deelnamen. Dit is een reden voor de
ontwikkeling van een therapie met DUAL DAA*s die wordt voorgesteld voor dit
onderzoek.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Dit wetenschappelijk onderzoek is opgezet ter beoordeling van de werkzaamheid
van de combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen (ASV + DCV) bij de
behandeling van infectie met hepatitis-C-virus (HCV). De werkzaamheid kan het
best worden beoordeeld door de hoeveelheid virus in het bloed van patiënten te
meten 12 weken na stopzetting van de onderzoeksmedicatie die 24 weken lang
wordt gegeven. Als een patiënt geen detecteerbaar HCV in het bloed heeft 12
weken na stopzetting van de behandeling, wordt bepaald dat deze patiënt een
*aanhoudende virologische respons* (afgekort als SVR-12) heeft.
Secundaire doelen:
1/ Meten hoe goed de onderzoeksgeneesmiddelen werken door bepaling van het
relatieve aantal patiënten bij wie een HCV-RNA-concentratie onder de
hoeveelheidslimiet (LOQ) van 25 IE/mL wordt bereikt, bij patiënten die P/R niet
verdragen of niet in aanmerking komen voor P/R-behandeling;
2/ Beoordeling van de veiligheid van de onderzoeksgeneesmiddelen. Dit wordt
beoordeeld door meting van het aantal ernstige bijwerkingen en het aantal
proefpersonen dat met de onderzoeksmedicatie stopt;
3/ Schatting van de verschillen in incidentie van bepaalde ernstige afwijkingen
in laboratoriumwaarden (bloedbeeld en leverfunctie) in de eerste 12 weken
tussen de behandelingen (ASV + DCV versus placebo) bij niet eerder behandelde
proefpersonen;
4/ Beoordeling van de relatie tussen de werkzaamheid van de
onderzoeksgeneesmiddelen en veranderingen in het HCV-genoom die
verantwoordelijk zijn voor geneesmiddelresistentie.
5/ Beoordeling van de werkzaamheid van de onderzoeksgeneesmiddelen vastgesteld
aan de hand van:
* Niet-detecteerbaar HCV-RNA op de volgende tijdpunten in het onderzoek: week
1, 2, 4, 6, 8 en 12; zowel in week 4 als week 12 [langdurige, snelle
virologische respons (eRVR, extended rapid virological response) - dit betekent
dat het virus niet op te sporen is in behandelingsweek 4 en 12]; bij einde
behandeling (tot 24 weken); in week 12 of week 24 na de behandeling.
Onderzoeksopzet
Ongeveer 625 proefpersonen met genotype 1b zullen ASV + DCV ontvangen en
ongeveer 100 proefpersonen met genotype 1b zullen de placebo ontvangen in dit
onderzoek. Zoals aangegeven in afbeelding 3.1 op pagina 35 van het protocol
zullen proefpersonen in het open-labelcohort van *null responders* en partiële
responders en in het cohort van proefpersonen die P/R niet verdragen of niet in
aanmerking komen voor P/R-behandeling, 24 weken lang met ASV + DCV worden
behandeld. Het cohort van behandelingsnaïeve proefpersonen zal een dubbelblinde
behandeling ontvangen. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1 voor ontvangst van ASV + DCV gedurende 24 weken of placebo
(PBO) gedurende 12 weken, gevolgd door ASV + DCV gedurende 24 weken in protocol
AI444-026. De randomisatie in dit cohort wordt gestratificeerd volgens
cirrosestatus (afwezig of aanwezig). In week 12 zal de toegewezen behandeling
voor proefpersonen in het behandelingsnaïeve cohort worden gedeblindeerd. Deze
proefpersonen krijgen dan de keuze om over te schakelen op protocol AI444-026
en gedurende 24 weken de actieve behandeling (ASV + DCV) te ontvangen.
Bij proefpersonen die voldoen aan vooraf gespecificeerde criteria voor
rescue-medicatie in het cohort van niet eerder behandelde patiënten en het
cohort van *null responders* en partiële responders, kan een rescue-therapie
worden gestart met een QUAD-regime (ASV + DCV plus P/R).
Proefpersonen worden geregistreerd in een van de drie cohorten van genotype 1b
op basis van deelnamecriteria:
* Geen respons of gedeeltelijke respons op P/R (n = 200), en;
* Intolerantie voor P/R of niet in aanmerking komend voor P/R-behandeling (tot
225), en;
* Niet eerder behandeld (n = 300).
Proefpersonen in het behandelingsnaïeve cohort zullen worden gerandomiseerd in
een verhouding van 2:1, en krijgen:
* ASV + DCV gedurende 24 weken (n = 200), of;
* ASV-PBO + DCV-PBO gedurende 12 weken, gevolgd door ASV + DCV gedurende 24
weken in protocol AI444026 (n = 100).
Proefpersonen in het cohort van patiënten die P/R niet verdragen of niet in
aanmerking komen voor de P/R-behandeling, worden verdeeld over drie subgroepen:
* Anemie of neutropenie (tot 75), of;
* Gecompenseerde gevorderde fibrose/cirrose (F3 of F4) met trombocytopenie (tot
75), of;
* Depressie (tot 75).
Proefpersonen in het cohort van *null responders* en partiële responders en het
cohort van proefpersonen die P/R niet verdragen of niet in aanmerking komen
voor P/R-behandeling, zullen gedurende 24 weken tweemaal daags een zachte
capsule van 100 mg ASV en eenmaal daags een tablet van 60 mg DCV ontvangen,
gevolgd door 24 weken follow-up na voltooiing van de behandeling of na een
voortijdige stopzetting van de behandeling.
Bij proefpersonen in het cohort van *null responders* en partiële responders of
in de actieve arm van het behandelingsnaïeve cohort die voldoen aan de vooraf
gespecificeerde rescue-criteria, kan een rescue-therapie worden ingesteld met
een QUAD-regime gedurende nog eens 24 weken. (QUAD-regime = ASV en DCV plus P/R)
Proefpersonen in het behandelingsnaïeve cohort zullen worden gerandomiseerd in
een verhouding van 2:1 voor ontvangst van ASV + DCV gedurende 24 weken of
ASV-PBO + DCV-PBO gedurende 12 weken, gevolgd door ASV + DCV gedurende 24 weken
in protocol AI444-026. Verwacht wordt dat alle proefpersonen in het onderzoek
de periode voor behandeling en follow-up volgens het protocol zullen voltooien.
Indien, om welke reden ook, een andere HCV-therapie wordt gestart in de periode
na de behandeling, moet de proefpersoon zich uit het onderzoek terugtrekken na
het bezoek in week 4 na de behandeling.
De datum van dit bezoek zal men beschouwen als de datum van het laatste bezoek
na de behandeling. Als einddatum van het onderzoek zal men de datum nemen van
het laatste bezoek van de laatste proefpersoon, of de datum van ontvangst van
de laatste gegevens voor statistische analyse van de laatste proefpersoon in
het cohort met *null responders* en partiële responders of het
behandelingsnaïeve cohort, indien deze later is.
Na voltooiing van de periode na behandeling zal men aan proefpersonen vragen om
zich te registreren voor een afzonderlijk observatieonderzoek (AI444046) voor
opvolging gedurende nog eens 3 jaar, om de SVR op de lange termijn, het
natuurlijke verloop van HCV-resistentie en levergerelateerde complicaties te
beoordelen.
Een analyse zal worden uitgevoerd nadat alle proefpersonen (behalve de
proefpersonen die een rescue-therapie hebben ontvangen) in het cohort van
proefpersonen zonder respons of met gedeeltelijke respons en de ASV + DCV-arm
van het behandelingsnaïeve cohort week 12 na de behandeling bereiken.
Proefpersonen die rescue-therapie hebben ontvangen, worden geteld als gevallen
met falende behandeling. De primaire analyse zal plaatsvinden nadat ten minste
de proefpersonen in het cohort met *null responders* en partiële responders en
in het behandelingsnaïeve cohort (met uitzondering van de proefpersonen die
rescue-therapie ontvangen) week 12 na de behandeling hebben voltooid. De
definitieve analyse wordt uitgevoerd nadat alle proefpersonen week 24 na de
behandeling hebben voltooid.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De experimentele producten in dit protocol zijn: > zachte capsules asunaprevir (ASV, BMS-650032) 100 mg en overeenkomende placebocapsules; > tabletten daclatasvir (DCV, BMS-790052) 60 mg en overeenkomende placebotabletten; > peginterferon-alfa-2a (voor proefpersonen bij wie een rescue-therapie wordt gestart); > RBV (voor proefpersonen bij wie een rescue-therapie wordt gestart). De keuze en timing van de toediening voor iedere proefpersoon is als volgt (met de onderstaande uitzonderingen): > ASV: zachte ASV-capsules (of overeenkomende placebo) moeten tweemaal daags worden ingenomen (1 capsule per dosis) tot aan het einde van de toegewezen behandeling. Men kan ASV innemen met of zonder een maaltijd. Proefpersonen die rescue-therapie ontvangen, kunnen ASV tegelijk met RBV innemen. > DCV: DCV-tabletten (of overeenkomende placebo) moeten eenmaal daags worden ingenomen (1 tablet) tot aan het einde van de toegewezen behandeling. Men kan DCV innemen met of zonder een maaltijd. Proefpersonen die rescue-therapie ontvangen, kunnen DCV tegelijk met RBV innemen. > ALLEEN voor rescue-therapie: > Peginterferon-alfa-2a (pegIFN>-2a): Proefpersonen die rescue-therapie ontvangen, zullen zichzelf een subcutane injectie geven met 180 >g pegIFN>-2a eenmaal per week gedurende de gehele toedieningsperiode. > Ribavirine (RBV): Proefpersonen die rescue-therapie ontvangen, zullen RBV tweemaal daags innemen met voedsel. Voor proefpersonen die minder wegen dan 75 kg is de totale dosis 1000 mg daags. Voor proefpersonen die 75 kg of meer wegen, is de dosis 1200 mg daags. PegIFN>-2a/RBV wordt verstrekt door Bristol-Myers Squibb, maar kan, indien nodig, plaatselijk worden gekocht. PegINF>-2a/RBV zal men alleen gebruiken voor de rescue-therapie, mits aan de criteria wordt voldaan en naar goeddunken van de onderzoeker.
Inschatting van belasting en risico
LASTEN EN RISICO*S:
Zie de bovenstaande paragraaf E4 en E9 voor een samenvatting van de lasten en
risico*s.
VOORDELEN:
Hopelijk zullen de onderzoeksgeneesmiddelen (ASV + DCV) de deelnemers aan het
onderzoek helpen om een virologische respons te bereiken op de behandeling, en
daardoor voorkomen dat hun HCV-infectie verergert tot levercirrose
(littekenvorming), leverkanker of terminale leverziekte waarvoor een
levertransplantatie nodig kan zijn. Dit kan echter niet gegarandeerd worden.
Proefpersonen zullen tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd door de
onderzoeksarts (een ervaren clinicus) en zijn of haar team. Proefpersonen
kunnen voordeel halen uit het feit dat zij vaker zullen worden onderzocht door
ervaren clinici en verpleegkundigen, en van de extra emotionele steun die zij
zullen ontvangen van het onderzoeksteam.
Hoewel dit geen direct voordeel zal opleveren voor de deelnemers, kan de
informatie verkregen uit dit onderzoek in de toekomst andere patiënten met een
chronische HCV-infectie helpen.
Publiek
Vijzelmolenlaan 9
Woerden 3447 GX
NL
Wetenschappelijk
Vijzelmolenlaan 9
Woerden 3447 GX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Mannen en vrouwen van ten minste 18 jaar oud;
* Alleen HCV van genotype 1b;
* Proefpersonen moeten voldoen aan een van de volgende criteria:
* *Null responders* of partiële responders: Proefpersonen met een chronische infectie met HCV-genotype 1b die eerder niet reageerden op behandeling met P/R, en die op basis van eerdere behandeling zijn geclassificeerd als eerdere *null responders* of partiële responders, OF;
* Proefpersonen die niet eerder zijn blootgesteld aan een interferonformulering (IFN*, pegIFN*), RBV of een direct werkende antivirale remmer tegen HCV (protease-, polymeraseremmer etc.), OF;
* Proefpersonen die P/R niet verdragen of niet in aanmerking komen voor P/R-behandeling: Proefpersonen moeten voldoen aan ten minste een van de onderstaande criteria van depressie, anemie,
neutropenie of cirrose:
* Depression
* Proefpersonen werden eerder uitgesloten van een P/R-behandeling vanwege een voorgeschiedenis van klinische depressie, of bij de proefpersonen werd eerder een P/R-behandeling gestaakt vanwege depressie tijdens de behandeling (gedocumenteerd),
OF;
* Proefpersonen met lichte tot matige (stabiele) depressie ten tijde van registratie voor het onderzoek,
OF;
* Anemie - proefpersonen bij wie een P/R-therapie in het verleden is stopgezet en die een daling van hemoglobinewaarden hadden tot onder 10.0 g/dL tijdens de therapie (gedocumenteerd), of bij baseline een hemoglobinewaarde hebben lager dan 12.0 g/dL (voor vrouwen) of lager dan 13.0 g/dL (voor mannen), maar hoger dan of gelijk aan 8.5 g/dL,
OF;
* Neutropenie - proefpersonen bij wie een P/R-therapie in het verleden is stopgezet en die een daling hadden in het absolute aantal neutrofielen tot onder 0.75 x 109 cellen/L tijdens de therapie (gedocumenteerd), of bij wie het aantal neutrofielen bij baseline lager was dan
< 1.5 x 109 cellen/L, maar 0.5 x 109 cellen/L of hoger,
OF;
* Cirrose - proefpersonen met gecompenseerde gevorderde fibrose/cirrose (F3/F4) die
voordien waren behandeld met een P/R-therapie en die een daling hadden in het aantal bloedplaatjes van ten minste 50,000 cellen/mm3 tijdens de therapie (gedocumenteerd), of bij wie het aantal bloedplaatjes bij screening minder is dan 90,000 cellen/mm3, maar gelijk aan of meer dan 50.000 cellen/mm3;
* HCV-RNA * 104 IE/mL (10,000 IE/mL);
* Seronegatief voor hiv en HBsAg;
* Proefpersonen met gecompenseerde cirrose mogen deelnemen (proefpersonen met gecompenseerde cirrose maken maximaal ongeveer 25% uit van de behandelde populatie, behalve in het cohort van proefpersonen met trombocytopenie en fibrose/cirrose (F3/F4), waar geen maximum geldt). Als een proefpersoon geen cirrose heeft, moet de afwezigheid van cirrose worden aangetoond door middel van leverbiopsie uitgevoerd in de drie jaar vóór registratie. Bij aanwezigheid van cirrose is elk voordien afgenomen leverbiopt toereikend. In landen waar geen leverbiopsie vereist is vóór de behandeling en waar niet-invasieve beeldvormingstests (echografie met Fibroscan®) goedgekeurd zijn voor bepaling van het stadium van de leverziekte, kunnen de resultaten van de niet-invasieve beeldvormingstest worden gebruikt om de ernst van de leverziekte te beoordelen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Eerdere behandeling van HCV met een direct werkend geneesmiddel (DAA)
* Bewijs van een medische aandoening die bijdraagt aan chronische leverziekte, behalve HCV-infectie;
* Aanwijzingen voor gedecompenseerde leverziekte, waaronder een voorgeschiedenis of aanwezigheid van ascites, bloedende spataderen of hepatische encefalopathie;
* Vastgesteld of vermoed hepatocellulair carcinoom (HCC) of andere maligniteiten;
* Diabetes of hypertensie die niet onder controle is;
* Totale bilirubine * 34 *mol/L (of * 2 mg/dL), tenzij de proefpersoon een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het syndroom van Gilbert;
* Bevestigde ALAT * 5 x ULN;
* Bevestigde albumine * 3.5 g/dL (35 g/L);
* AFP > 100 ng/mL OF * 50 en * 100 ng/mL: echografie van de lever nodig en proefpersonen met bevindingen die HCC doen vermoeden, worden uitgesloten;
* Bevestigd absolute aantal neutrofielen < 0.5 x 109 cellen/L.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-005446-35-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01581203 |
| CCMO | NL39753.018.12 |