Het effect van fludrocortison op de emotionele informatieverwerking bij gezonde vrijwilligers.

De hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) speelt een centrale rol in de
regulatie van de stress respons, terwijl de mate van reactiviteit van de
HPA-as van persoon tot persoon verschilt (DeRijk, 2009). De stress hormoon
cortisol wordt geproduceerd en afgescheiden door de bijnieren en heeft invloed
op bijna alle cellen in het menselijk lichaam. Echter, het functioneren van de
HPA-as wordt ontregeld door chronische stress, deze deregulatie kan de
gevoeligheid voor ziekte vergroten (Sapolsky e.a., 1996, 2000; Lupien e.a.,
2007, 2009). Zo wordt verondersteld dat chronische stress en verstoorde
regulatie van de HPA-as betrokken zijn bij het ontstaan en het verloop van
depressie (Holsboer, 2000, 1999).

De mineralocorticoid receptor lijkt te zijn betrokken bij de beoordeling van
psychologische stressoren. Deze beoordelingsprocessen, gerelateerd aan hogere
mentale functies zoals emoties, cognities en gedrag, initiëren de afgifte van
corticotropin-releasing hormone (CRH) door de nucleus paraventricularis van de
hypothalamus (PNV) (Holsboer & Ising, 2010). Vervolgens stimuleert de CRH de
afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de hypofyse. Daarnaast
stimuleert arginine vasopressine (AVP) samen met CRH de afgifte van ACTH (Swaab
et al., 2005). ACTH bindt zich vervolgens aan gespecialiseerde receptoren op de
bijnier, en zet daarmee de productie van glucocorticoïden door de bijnierschors
in gang. Glucocorticoïden worden pulserend uitgescheiden door de bijnierschors:
de hoogte en frequentie van deze pulsen worden onder stressvolle omstandigheden
verhoogd. Zodra de gepercipieerde stressor is verdwenen, geven de
glucocorticoïden met behulp van negatieve feedback een signaal aan de
hypothalamus en hypofyse om de productie van CRH en ACTH te onderdrukken,
waardoor het lichaam kan terugkeren naar homeostase (De Kloet e.a., 2005, 2007;
Lupien e.a.,2007, 2009).

Cortisol is de belangrijkste glucocorticoïde in het menselijk lichaam. Cortisol
beïnvloedt de lichamelijke processen via twee corticoïde receptoren: de
glucocorticoid receptor (GR) en de mineralocorticoid receptor (MR). MRs zijn
tien maal gevoeliger voor cortisol dan GRs, hetgeen betekent dat MRs al op
kleine hoeveelheden cortisol kunnen reageren. De MRs in het menselijke brein
zijn betrokken bij de respons op de stressor want MRs dragen bij aan de
beoordeling van psychosociale stressoren en de eventuele noodzakelijke
aanpassing van het gedrag (Brinks e.a., 2009). GRs daarentegen zijn
verantwoordelijk voor de beëindiging van de reactie op de stressor, zij dragen
bij aan het herstel en de herinnering van de stressor om zodoende beter met
vergelijkbare stressvolle gebeurtenissen in de toekomst om te kunnen gaan (De
Kloet e.a., 2005, 2007; Otte e.a., 2007). Bovendien blijken MRs betrokken te
zijn bij cognitieve processen -zoals selectieve aandacht- en bij emoties zoals
angst- (Otte e.a., 2007; Brinks e.a., 2007). Dit sluit aan op bevindingen dat
MRs vooral in de hippocampus, septum en amygdala gelokaliseerd zijn: dit
limbisch deel van het brein is vooral van belang voor het vormen van
herinneringen en voor emoties. GRs echter zijn overal in het brein te vinden
(De Kloet e.a., 2005). Als het evenwicht tussen de MRs en GRs verstoord raakt,
kan dit leiden tot een tot een te hoge en te langdurende cortisol spiegel,
waardoor de kwetsbaarheid voor psychische stoornissen zoals depressie toeneemt
(De Kloet e.a., 2005, 2007; Holsboer, 2000, 1999). Een andere indicatie voor de
relatie tussen depressie en de mineralocorticoid receptor (MR) is gevonden in
post-mortem hersenweefsel van patiënten gediagnosticeerd met een depressieve
stoornis: depressieve personen, vergeleken met een controlegroep van
niet-depressieve personen, hadden een verlaagde (ca -30%) expressie van MRs in
hippocampus, inferior frontal gyrus and cingulate gyrus. Er wordt verondersteld
dat deze verlaagde expressie van de MRs deel uitmaakt van het onderliggende
ziekteproces in depressie (Klok e.a., 2011).

Uit recente studies is gebleken dat er grote interpersoonlijke verschillen
bestaan met betrekking tot het functioneren van de MRs. Zo beïnvloeden
polymorfismen van het MR-gen de cortisol spiegel na het ontwaken (CAR; Klok
e.a., 2011; Pruessner e.a., 1997).
Ook zijn er in klinische populaties verschillen waargenomen met betrekking tot
depressieve symptomen als gevolg van een MRI180V genotype (Kunningas et al.,
2006). Dit MR I180V genvariant vertoonde minder activiteit in vitro, wat
suggereert dat de functionaliteit in vivo minder is (DeRijk e.a., 2006). Ook
verbetert het MR haplotype 2, dat aanwezig is in 35% van de Kaukasische
populatie, de transcriptie, translatie en transactivatie van de
mineralocorticoïd receptoren (MR) (Klok et al.., 2009, 2011). Dit haplotype
wordt geassocieerd met een meer optimistische aard, minder gedachten van
hopeloosheid en een kleinere kans op depressie. Deze effecten zijn beperkt tot
pre-menopauzale vrouwen, wat suggereert dat vrouwelijke geslachtshormonen van
invloed zijn op het MR-gen en daardoor de mentale veerkracht kunnen moduleren
(Klok e.a., 2009, 2011). Inderdaad is bij onderzoek bij ratten gevonden dat
progestageen en oestrogeen de expressie van de MRs beïnvloeden (Castrén e.a.,
1995). Gezien het voorgaande, kunnen de MR in het brein als een nieuw speerpunt
worden gezien voor de ontwikkeling van nieuwe, gepersonaliseerde,
antidepressiva voor stress gerelateerde stoornissen als depressie.

Fludrocortison (9α fluoro-hydrocortisone) is een specifieke MR-agonist die
momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van aandoeningen van de
bijnierschors (Coursin & Wood, 2002), septische shock (Russel, 2008) en de
incidentele behandeling van orthostatische hypotensie (Schatz, 2001).
Overeenkomstig het idee dat stimulering van de mineralocorticoid receptoren
(MRs) een goede aanvulling zou zijn op de behandeling van depressiviteit, heeft
fludrocortison de antidepressieve effecten van de SSRI escitalopram versneld,
in ieder geval bij de patiënten die reageerden op escitalopram (Otte et al..,
2010). Dit sluit aan op een eerdere observatie waarbij de MR-antagonist
spironolacton de werkzaamheid van het antidepressivum amitriptyline bij
depressieve patiënten deed afnemen (Holsboer et al.,1999). Beide onderzoeken
geven aan dat stimulering van de MRs een zinvolle aanvulling zou kunnen vormen
op de behandeling van depressie. Het verklarende mechanisme achter deze
observaties blijft echter onduidelijk.

In deze studie worden de effecten onderzocht van de eenmalige toediening van
500 µg fludrocortison op gezonde, vrouwelijke vrijwilligers die geen medicatie
gebruiken.

Dit is de eerste stap in het onderzoek naar de mogelijke antidepressieve
effecten van de stimulering van de mineralocorticoid receptoren door
fludrocortison (FC). We willen het effect van FC op de emotionele
informatieverwerking bij gezonde vrijwilligers testen, waarbij we gebruik
zullen maken van een recent gevalideerd model aangaande de werking van
antidepressiva (Harmer e.a., 2009). Met behulp van dit model is herhaaldelijk
aangetoond dat één enkele dosis van een antidepressivum binnen een paar uur na
toediening de verwerking van emotioneel relevante informatie bij gezonde
vrijwilligers beïnvloedt. Zo verbeterde een dosis citalopram ten opzichte van
placebo de herkenning van de gezichtsexpressies van angst en blijdschap bij
gezonde vrouwelijke vrijwilligers (Harmer et al.., 2003). Overeenkomstige
bevindingen zijn gedaan in vergelijkbare studies met andere antidepressiva in
andere populaties (zie Harmer et al., 2009).

Het onderzoeken van de effecten van een eenmalige dosis fludrocortison, een
mineralocorticoid receptor agonist, op de verwerking van emotionele informatie
bij gezonde, vrouwelijke vrijwilligers.

Gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde steekproef.
Met stratificatie op het gebruik van de anticonceptiepil (ja/nee)

Fludrocortison (0,5 mg), eenmalige dosis, orale inname.

Aangezien het een eenmalige interventie betreft en de mogelijke reacties van
voorbijgaande aard zijn, wordt verwacht dat de interventie niet belastend zal
zijn voor de proefpersonen. Fludrocortisone zal het plasma ACTH en cortisol
kortdurend verlagen, de bloeddruk zal tijdelijk wat toenemen, ook zullen
tijdelijk wat meer zouten en vocht worden vastgehouden. Andere bijwerkingen
worden niet verwacht bij eenmalige toediening van fludrocortison, omdat zij
alleen zijn waargenomen bij langdurig gebruik.