Moleculaire achtergrond van lichttherapie bij winterdepressie

Depressie is een veelvoorkomende psychische stoornis. Lichttherapie is
effectief in de behandeling van depressieve klachten en met name in de
behandeling van winterdepressie. Het mechanisme achter de werking van
lichttherapie wordt langzaam maar zeker ontrafeld maar bevat nog een aantal
tegenstijdigheden. Een van de hypothesen is dat een verandering in
lichtgevoeligheid een oorzaak van winterdepressie is. In een recente
samenwerking tussen onderzoeksinstituten van de Rijksuniversiteit Groningen en
Zürich vonden we een sterke samenhang tussen de onderdrukking van melatonine
(iets wat vaak gebruikt wordt als een maat voor lichtgevoeligheid) gemeten in
gezonde mensen en cellulaire excitabiliteit (CREB inductie) gemeten in
fibroblasten van dezelfde mensen. Dit resultaat laat zien dat de mate van
cellulaire excitabiliteit persoonsgebonden is en waarschijnlijk vergelijkbaar
is in verschillende delen van het lichaam (centraal en perifeer). De hypothes
is dat melatonine productie niet alleen bepaald wordt door stimulerende of
remmende (blootstelling aan licht) factoren maar ook door de mate van
cellulaire excitabiliteit. Vanwege dit resultaat vormen wij de hypothese dat
winterdepressie patienten misschien een algemeen lagere mate van cellulaire
excitabiliteit bevatten en dat dit leidt tot lagere serotonine waarden, hetgeen
bijdraagt aan de ontwikkeling van een depressie. Lichttherapie compenseert
voor deze verminderde mate van cellulaire excitabiliteit. Wij willen onze
hypthese testen door de moleculaire studie in humane fibroblasten (in vitro) te
correleren met metingen van melatonine onderdrukking (in vivo) voor zowel
winterdepressie patienten als gezonde controles en met lichttherapie succes in
winterdepressie patienten. Recentelijk zijn er ook aanwijzingen gevonden voor
een relatie tussen genvariatie van 1 gen dat verband houdt met gevoelgheid voor
licht en winterdepressie. Aangezien wij in deze studie ook een mogelijke
verklaring kunnen vinden voor verschillen in lichtgevoeligheid willen we de
analyse van dit melanopsine gen (OPN4) graag meenemen in dit amendement. Tevens
hebben we de hypothese dat het Adenylyl cyclase gen mogelijk te maken heeft met
de cellulaire excitabiliteit en zouden we ook variaties in dit gen willen meten
in relatie tot de uitkomsten van de moleculaire analyses.

Inter-individuele verschillen in lichtgevoeligheid (gemeten door melatonine
onderdrukking) correleren aan moleculaire routes in fibroblasten en genetische
variatie in 2 kandidaatgenen in winterdepressie patienten en gezonde controles
en met lichttherapie succes in winterdepressie patienten.

Het verzamelen van de gegevens zal in de winter van 2011-2012 worden
uitgevoerd. Het onderzoek zal doorgaan in de winter van 2012-2013 om het aantal
proefpersonen te halen zoals gepland.
Iedere proefpersoon zal worden gevraagd om twee 2mm huidbiopten af te staan
voor de verzameling van fibroblasten. Een daarbij vrijkomende druppel bloed zal
in een speciale buis worden verzameld voor gebruik van het serum in de
fibroblasen kweek. Deze fibroblasten en het serum zullen anoniem worden
verstuurd naar het Instituut voor Farmacologie en Toxicologie, van de
Universiteit van Zurich voor verdere analyse. De proefpersonen zullen 1 nacht
in het lab verblijven. De tijdsplanning hangt af van iemand's normale slaap
timing. Ieder half uur (vanaf het normale tijdstip van naar bed gaan tot en met
5 uur later zullen speekselmonsters worden verzameld waaruit de melatonine
concentratie wordt bepaald. Vanaf 1 uur daaraan voorafgaand tot 1 uur na het
eerste monster en van 1.5 uur later tot 5 uur daarna verblijven de
proefpersonen in dimlicht. Tijdens deze twee perioden mogen zij slapen. Acute
melatonine onderdrukking zal worden bepaald door de proefpersonen bloot te
stellen aan een lichtpuls van 600 lux gedurende 1,5 uur (vanaf 1 uur na het
normale moment van naar bed gaan). Tijdens deze periode moeten de proefpersonen
wakker blijven. Aan het begin van de avond wordt gevraagd 1 extra
speekselmonster te verzamelen voor het verkrijgen van cellen voor de DNA
analyse van 2 kandidaatgenen. Het succes van lichttherapie zal gemeten worden
aan de hand van 3 SIGH SAD interviews, direct voorafgaand aan de lichttherapie,
direct na afloop van de lichttherapie en 1 week later.

Proefpersonen zullen twee kleine huidbiopten (2mm) afstaan voor de verzameling
van fibroblasten. tevens wordt een daarbij vrij komende druppel bloed verzameld
voor serum. Dit zal door een ervaren arts worden uitgevoerd en de proefpersonen
mogen vragen om een verdoving. De biopsie kan een klein litteken achterlaten op
hun billen of op hun bovenarm. Voor het serum hoeft geen aparte handeling te
worden verricht.
Gezonde personen en winterdepressie patienten zullen eenmalig naar onze
tijdvrije ruimte komen voor de bepaling van melatonine onderdrukking door
middel van een 1,5 uur durende lichtpuls (600 lux) en het verzamelen van
speeksel voor genvariatie analyse. De proefpersonen zullen 1.5 uur voor hun
normale bedtijd arriveren en zullen dan naar hun eigen kamer worden gebracht
waar vanaf een half uur later het licht zal worden gedimd. Wij zullen de
proefpersonen vragen te gaan slapen rond hun normale bedtijd. Tijdens het
slapen zullen de lichten uit zijn. Vanaf het normale tijdstip van naar bed
gaan zal gedurende 5 uur ieder half uur een speekselmonster worden afgenomen
(door middel van het kauwen op een katoenen watje) waaruit de melatonine
concentratie zal worden bepaald. De proefpersonen zullen worden beperkt in wat
zij mogen eten en drinken en om welke tijdstippen dit wel en niet mag: eten en
drinken is niet toegestaan tijdens het half uur voorafgaand aan het afnemen van
een speekselmonster, koffie, zwarte thee, alcohol, banaan, chocolade mogen
niet genuttigd worden tijdens de gehele periode van verzamelen. Ook mag er geen
tandpasta worden gebruikt. Omdat in dit onderzoek ieder half uur een
speekselmonster zal worden afgenomen mogen de proefpersonen alleen water
drinken vanaf een half uur voorafgaand aan het eerste monster. Eén uur na het
normale tijdstip van naar bed gaan, zullen de proefpersonen voor 1,5 uur worden
gewekt en zullen zij aan licht met een medium intensiteit (600 lux) worden
blootgesteld. Tijdens deze periode zal de acute melatonine onderdrukking worden
bepaald. Na afloop van de lichtpuls zal nog voor 2,5 uur lang ieder half uur
een speekselmonster worden afgenomen om de timing en hoogte van de terugkomst
van melatonine productie te kunnen meten. De proefpersonen zullen worden
gevraagd weer te gaan slapen tijdens deze periode, al zullen zij kort wakker
worden gemaakt voor de verzameling van de speekselmonsters. Na de laatste
verzameling mogen de proefpersonen ongestoord verder slapen totdat zij op een
natuurlijke wijze zullen ontwaken.
Er zijn specifieke risico's verbonden aan de deelname. Patienten zullen als
gebruikelijk lichttherapie ontvangen. De in vivo metingen moeten voorafgaand
aan de behandeling van de lichttherapie gedaan worden. Dit kan een kleine
vertraging (maximaal 1 week) opleveren met het van start gaan van de
lichttherapie.