De Cyclusstoornissen, Oligomenorroe en Amenorroe (COLA) Studie

Vrouwen in de fertiele levensfase consulteren de gynaecoloog vaak vanwege
cyclusstoornissen zoals oligomenorroe of amenorroe. Het merendeel van de
vrouwen met een cyclusstoornis (+/- 80%) presenteert zich met chronische
anovulatie tezamen met normale gonadotrofine serum concentraties en normale
serum oestradiol concentraties. Normogonadotrope normo-oestrogene anovulatie
wordt geclassificeerd als World Health Organisation (WHO) klasse II.
Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) is een specifieke subgroep binnen de WHO II
klasse. De diagnose PCOS kan worden gesteld indien ten minste twee van de
volgende criteria aanwezig zijn: (i) oligo-/anovulatie, (ii) klinisch en/of
biochemisch hyperandrogenisme, of (iii) polycysteuze ovaria bij echografie.

Cyclusstoornissen kunnen ook geassocieerd zijn met verhoogde gonadotrofines en
hypo-oestrogenisme, passend bij een primair defect van de ovaria, wat
geclassificeerd wordt als WHO klasse III. De meest typische vorm van een WHO
III status is de menopauze. De menopauze wordt gedefenieerd als het permanent
uitblijven van de menstruele cyclus vanwege depletie van de ovariële
folliculaire reserve.
Gemiddeld genomen, treedt de menopauze rond 51-jarige leeftijd op, resulterend
in een WHO III status. Echter in 10-15% van de vrouwen treedt de menopauze voor
het 45e levensjaar op, en in 1-2% van de gevallen voor het 40e levensjaar
(primaire ovariële insufficiëntie, POI). Ovariële folicullaire depletie of
dysfunctie kan zelf voor de menarche optreden, zoals het geval is bij de meeste
Turner (45,XO) patiënten. Dit fenomeen wordt ook wel primaire hypergonadotrope
hypo-oestrogene amenorroe, of primair gonadaal falen genoemd.
De laatste groep vrouwen met een WHO III status bestaat uit vrouwen met
dreigend (incipient) ovarieel falen (IOF) of transitioneel ovarieel falen
(TOF). Bij deze vrouwen is de basale FSH concentratie verhoogd, tezamen met
regulaire (IOF) of irregulaire (TOF) menstruele cycli voor 40-jarige leeftijd.

Tenslotte kunnen vrouwen met cyclusstoornissen ook een hypogonadotrope
hypo-oestrogene status vertonen, WHO klasse I. Functionele hypogonadotrope
amenorroe, ook wel hypothalame amenorroe genoemd, is meestal reversibel en kan
veroorzaakt worden door stressoren als excessief sporten, voedingstekorten (oa
anorexia nervosa) of psychologische factoren.

Deze studie heeft diverse doelen voor het verrichten van onderzoek bij vrouwen
met een WHO I, II of III status, waaronder het verlenen van uitvoerige zorg,
het in kaart brengen van de algemene gezondheidstoestand, het bepalen van de
beste benaderingswijzen/behandelingswijzen, het bepalen van het aanwezige
cardiovasculair risico, en het verspellen van mogelijke complicaties (omtrent
zwangerschappen, kinderen en toekomstige gezondheidstoestand).
Deze doelen komen gedeeltelijk overeen met de doelen van de originele
onderzoeksprotocollen van studies naar cyclusstoornissen (METC protocollen
04-263 and 05-047).

Tot nu toe hebben we de volgende data, serum en DNA verzameld volgens de METC
protocollen 04-263 en 05-047:
- WHO II status: 998 vrouwen, waarvan 804 vrouwen met PCOS (81%)
- WHO III status: 1317 vrouwen, van wie 477 vrouwen met POI (36%), 392 vrouwen
met IOF (30%), 227 vrouwen met TOF (17%), 105 vrouwen met vroege menopauze
(8%), 68 vrouwen met slechte ovariële response (5%), en 48 vrouwen met
hypergonadotrope primaire amenorroe (4%) (multicenter samenwerking)
De verzameling van deze data en samples heeft al tot vele publicaties vanuit
onze groep geleid, met betrekking tot het fenotype en genotype van PCOS. Sinds
het schrijven van de voorgaande studie protocollen is het echter duidelijk
geworden dat er veel grotere cohorten nodig zijn van goed-gefenotypeerde
patiënten om genetische studie uit te kunnen voeren waarbij er gekeken wordt
naar kleine genetische variaties. Daarnaast moeten de resultaten gerepliceerd
kunnen worden. Ook is er behoefte aan gecontinueerde cardiovasculaire follow-up
en follow-up van kinderen met PCOS moeders. Dit kan alleen uitgevoerd worden
indien er een grondige initiële screening wordt verricht.

Ondanks de associatie tussen het vroegtijdig uitvallen van de ovariële functie
en korte termijn gezondheidsproblemen zoals verminderde fertiliteit en
climacteriële problemen bij vrouwen met POI, bestaat er een gebrek aan zowel
baseline als prospectieve follow-up data van cardiovasculaire aandoeningen,
osteoporose, cognitie, emotioneel welbevinden en seksuele gezondheid. Bovendien
is het mechanisme achter het onstaan van cardiovasculaire aandoeningen bij
vrouwen met POI onduidelijk. Tenslotte bestaat er een gebrek aan prospectieve
follow-up data van harde klinische eindpunten om het huidige advies over
hormoonsubstitutie bij vrouwen met POI te onderbouwen.
Wij zullen ons speciaal focussen op de cardiovasculaire gezondheid om een
potentiële relatie met het optreden van vervroegde ovariële veroudering te
onderzoeken.

Terwijl de assocatie tussen PCOS en cardiovasculaire aandoeningen relatief
beter begrepen wordt, zijn het cardiovasculaire risicoprofiel en
cardiovasculaire incidenten niet bestudeerd in een Nederlandse populatie. Uit
recente studies, verricht door onze groep, is gebleken dat Nederlandse vrouwen
met PCOS wellicht een ander risicoprofiel hebben in vergelijking tot andere
(meestal Noord-Amerikaanse) studie populaties.
Daarnaast, is lange termijn follow-up geïndiceerd van deze vrouwen na de
reproductieve levensfase, aangezien ongunstige hormonale, metabole en
inflammatoire veranderingen kunnen persisteren na de menopause in vrouwen met
PCOS. Dit zal apart onderzocht worden in een andere studie waarvan het
protocol nog in de voorbereidingsfase verkeerd.

Het studie voorstel dat zich focust op de eerste, tweede en derde
onderzoeksdoelen (zie hieronder bij primaire uitkomstmaten) is opgezet als een
prospectieve cohort studie naar de karakteristieken wat betreft het fenotype en
genotype van vrouwen met een WHO I, II of III status. Het COLA studie protocol
komt hierin overeen met de vorige METC protocollen 04-263 en 05-047.

De studie wordt primair uitgevoerd in de afdeling Voortplantingsgeneeskunde,
divisie Vrouw & Baby, Universitair Medisch Centrum Utrecht. Daarnaast zal er
mogelijk samenwerking worden opgezet met de volgende centra voor de vrouwen met
cyclus stoornissen (conform protocol 04-263): Erasmus Medisch Centrum
(Rotterdam) en het VUmc Amsterdam.
Voor vrouwen met een WHO III status (conform protocol 05-047) zal gekeken
worden naar potentiële samenwerking met Erasmus Medisch Centrum (Rotterdam),
Medisch Centrum Alkmaar, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair
Medisch Centrum Leiden , Medisch Spectrum Twente (Enschede), Isala Klinieken
(Zwolle), Universitair Medisch Centrum St. Radboud (Nijmegen), Amphia
Ziekenhuis (Breda), Deventer Ziekenhuis, Catharina Ziekenhuis (Eindhoven),
Amsterdam Medical Center, Universitair Medisch Centrum Maastricht.

Indien samenwerking met deze centra bevestigd kan worden zullen de
noodzakelijke documenten middels een addendum worden toegevoegd.

Met deze observationele studie zijn we voornemens om fenotypische en genetische
factoren te identificeren die gerelateerd zijn aan het fenotype en de
pathofysiologie van cyclusstoornissen. Bovendien hebben we als doel
voorspellende modellen te ontwerpen voor ovariële veroudering, cylusstoornissen
en toekomstige zwangerschapskansen. De resultaten zullen niet individueel
worden geinterpreteerd, wat ervoor zorgt dat de patiënt zelf geen direct
profijt heeft van studie participatie. Vrouwen met cyclusstoornissen kunnen
echter wel degelijk van deze studie profiteren, aangezien de studie onder meer
als doel doel heeft de nog onbekende etiologie achter deze aandoeningen te
ontrafelen. Kennis van de etiologie van deze aandoeningen kan helpen
identificeren of de kinderen van de patiënten in de toekomst mogelijk ook at
risk zijn om soortgelijke aandoeningen te ontwikkelen.
De last die participatie met zich meebrengt zal voornamelijk bestaan uit het
invullen van een vragenlijst en het extra afstaan van twee buisjes bloed,
wanneer er bloed wordt afgenomen tijdens de routine medische zorgverlening.
Venapunctie wordt over het algemeen gezien als een minimaal invasieve
procedure, met verwaarloosbaar risico.