Primaire doel:Het primaire doel voor dit onderzoek is het bij behandelingsnaïeve proefpersonen met chronische HCV-GT-2- of -3-infectie beoordelen van:* SVR12 na 24 weken behandeling met Lambda/RBV en de SVR12 na 24 weken behandeling met alfa-2a/RBV…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Aandoening
Hepatitis C
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid is het aandeel proefpersonen met
chronische genotype 2- en 3-infectie die SVR12 bereiken
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn:-
* Het aandeel proefpersonen met RVR (niet-detecteerbaar HCV-RNA tijdens week 4
van de behandeling)
* Het aandeel proefpersonen met tijdens de behandeling optredende cytopenische
afwijkingen (anemie zoals gedefinieerd door Hb < 10 g/dl, neutropenie zoals
gedefinieerd door ANC < 750 mm3 of trombocytopenie zoals gedefinieerd door
bloedplaatjes < 50.000 mm3) tot en met het eind van de behandeling
* Het aandeel proefpersonen met tijdens de behandeling met interferon
geassocieerde, griepachtige symptomen (zoals gedefinieerd door pyrexie of
rillingen of pijn) tot en met het eind van de behandeling
* Het aandeel proefpersonen met tijdens de behandeling musculoskeletale
symptomen (zoals gedefinieerd door artralgie of myalgie of rugpijn) tot en met
het eind van de behandeling
* Het aandeel proefpersonen met SVR24 per behandelingsgroep
* Het aandeel proefpersonen met tijdens de behandeling SAE's tot en met het
eind van de behandeling
* Het aandeel proefpersonen met dosisverlagingen tot en met het eind van de
behandeling
* Het aandeel proefpersonen die de behandeling staken als gevolg van AE's tot
en met het eind van de behandeling
* Het aandeel proefpersonen met SVR12 bij proefpersonen met chronische
HCV-GT-3-infectie
* Het aandeel proefpersonen met tijdens de behandeling symptomen die verband
houden met de gesteldheid (vermoeidheid of asthenie) tot en met het eind van de
behandeling
Achtergrond van het onderzoek
Het hepatitis C-virus (HCV) komt bijna overal ter wereld voor. Ongeveer 3% van
de wereldbevolking, 170-180 miljoen mensen, is besmet met HCV. In
geïndustrialiseerde landen is chronische HCV-infectie verantwoordelijk voor 40%
van de gevallen van cirrose van het eindstadium, 60% van de gevallen van
hepatocellulair carcinoom (HCC) en 30% van de levertransplantaties. De
levenskwaliteit is ook verslechterd voor patiënten die met het virus zijn
geïnfecteerd, zelfs voor diegenen die geen cirrose hebben. Hoewel de incidentie
van nieuwe infecties is verminderd, kan het aantal doden in de komende 20 jaar
2- tot 4-voudig blijven toenemen als gevolg van de huidige gevallen met al lang
bestaande infecties.
Behandeling van chronische hepatitis C-infectie van genotype-2 en -3:
De huidige standaardbehandeling voor chronische HCV-GT-2 en -3 is peginterferon
alfa-2a (alfa-2a) en ribavirine (RBV) gedurende 24 weken. Deze behandeling
heeft sustained virological response (SVR)-percentages van 74-83 % voor
proefpersonen met een chronische HCV-GT-2-infectie en 54-79 % voor
proefpersonen met een chronische HCV-GT-3-infectie. Deze behandeling is echter
geassocieerd met bijwerkingen die het voor een aantal patiënten met
HCV-infectie onmogelijk maken om deze behandeling te gebruiken. Bovendien wordt
de werkzaamheid van deze behandeling beperkt door wijzigingen in de dosis en
voortijdige stopzetting van de behandeling. Door alfa-2a te vervangen door een
gepegyleerd interferon (IFN) dat gemakkelijker wordt getolereerd, of door de
vereiste duur van de IFN/RBV-blootstelling te verkorten door toevoeging van een
krachtig, goed verdragen antiviraal middel, wordt er verwacht dat meer
patiënten in staat zullen zijn om de behandeling vol te houden en een grotere
kans zullen hebben om sustained virological response te bereiken.
Gezien de beperkingen van de huidige behandeling blijft er een behoefte aan
verbeterde behandelingen voor alle HCV-genotypen. Een alternatieve aanpak om de
resultaten bij HCV te verbeteren ligt in de ontwikkeling van nieuwe
interferonachtige moleculen die de verdraagbaarheid van de behandeling
verbeteren, wat leidt tot minder dosisverlagingen en stopzettingen van
behandeling en een grotere therapietrouw, ongeacht of het wordt gebruikt in
combinatie met RBV of als onderdeel van een DAA-bevattende behandeling.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Het primaire doel voor dit onderzoek is het bij behandelingsnaïeve
proefpersonen met chronische HCV-GT-2- of -3-infectie beoordelen van:
* SVR12 na 24 weken behandeling met Lambda/RBV en de SVR12 na 24 weken
behandeling met alfa-2a/RBV
* SVR12 na 12 weken behandeling met Lambda/RBV/DCV en de SVR12 na 24 weken
behandeling met alfa-2a/RBV
Secundaire doelen:
* Het beoordelen van RVR per behandelingsgroep
* Het beoordelen van de veiligheid van 24 weken behandeling met Lambda/RBV en
12 weken behandeling met Lambda/RBV/DCV vergeleken met 24 weken behandeling met
alfa-2a/RBV bij het verlagen van de tijdens de behandeling optredende
cytopenische afwijkingen (anemie zoals gedefinieerd door Hb < 10 g/dl en/of
neutropenie zoals gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 750
mm3 en/of trombocytopenie zoals gedefinieerd door bloedplaatjes < 50.000 mm3)
* Het beoordelen van de volgende, tijdens de behandeling voorkomende met IFN
geassocieerde symptomen na 24 weken behandeling met Lambda/RBV en 12 weken
behandeling met Lambda/RBV/DCV, vergeleken met 24 weken behandeling met
alfa-2a/RBV:
* Griepachtige symptomen (zoals gedefinieerd door pyrexie of rillingen of pijn)
* Musculoskeletale symptomen (zoals gedefinieerd door artralgie of myalgie of
rugpijn)
* Het beoordelen van SVR24 per behandelingsgroep
* Het beoordelen, per behandelingsgroep, van de veiligheid zoals gemeten aan de
hand van de frequentie van dosisverlagingen, stopzettingen van de behandeling
als gevolg van ongewenste voorvallen (adverse events, AE's) en ernstige
ongewenste voorvallen (serious adverse events, SAE's)
* Het beoordelen van SVR12, per behandelingsgroep, bij proefpersonen met
chronische HCV-GT-3-infectie
* Het beoordelen van tijdens de behandeling voorkomende met IFN geassocieerde
symptomen die verband houden met de gesteldheid (vermoeidheid of asthenie)
Onderzoeksopzet
In AI452017 zullen 875 behandelingsnaïeve proefpersonen met chronische
HCV-GT-2- of -3-infectie in een verhouding 2:2:1 worden gerandomiseerd naar 24
weken Lambda/RBV (n=350) of 12 weken Lambda/RBV/DCV (n=350) of 24 weken
alfa-2a/RBV (n=175). Deze randomisatie verhoogt de kans dat proefpersonen een
potentieel betere behandeling krijgen, bestaande uit Lambda/RBV of een kortere
duur van behandeling met Lambda/RBV/DCV. De randomisatie wordt gestratificeerd
volgens HCV-virale lading van de gastheer (* 800.000 IE/ml of < 800.000 IE/ml),
de status van de cirrose, het gebied (Japan/ROW (Rest of World)) en viraal GT-2
of -3. Elk genotype, 2 of 3, wordt beperkt tot 60% van het totaal aantal
geregistreerden (als bv. voor een bepaald genotype 60% van het totaal aantal
proefpersonen voor het onderzoek is geregistreerd, dan wordt verder voor dat
genotype niemand meer geregistreerd en zal de overige 40% van de proefpersonen
worden geregistreerd voor het andere genotype). Het aantal proefpersonen uit
Japan zal worden beperkt tot ongeveer 60 van het totaal aantal geregistreerde
proefpersonen. In overeenstemming met de registratieonderzoeken voor alfa-2a
(Roche Study 4 en 5, zoals beschreven in het US Product Label) waarin
proefpersonen met GT-2 en -3 worden geregistreerd, zal het aantal proefpersonen
met gecompenseerde cirrose die deelnemen aan dit onderzoek worden beperkt tot
ongeveer 20% van het totale aantal proefpersonen in elke behandelingsgroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Peginterferon Lambda 1-a - 180 >g/0,45 ml, voorgevulde injectiespuit, geblindeerd Daclatasvir - 60 mg - tabletten, geblindeerd Peginterferon alfa 2-a - 180 >g/0,5 ml, voorgevulde injectiespuit, geblindeerd Ribavirine - 200 mg - tabletten, open-label
Inschatting van belasting en risico
Beoordeling van totale risico's/voordelen
Zie de bovenstaande paragraaf E4 en E9 voor een samenvatting van de lasten en
risico's.
Gebaseerd op de gegevens van de onderzoeken EMERGE en D-LITE zijn de
belangrijkste voordelen die zijn waargenomen bij het gebruik van Lambda (180
*g)/RBV:
* Verbeterde vroege virologische responsen (RVR en cEVR) tijdens de behandeling
* Minder cytopenische afwijkingen
* Minder met interferon geassocieerde AE's
* Minder dosisverlagingen voor Lambda en RBV
* Betere SVR
Mogelijke voordelen met Daclatasvir
Mogelijke voordelen van DCV zijn toe te schrijven aan de grote werkzaamheid
ervan wanneer gecombineerd met alfa-2a/RBV, het veiligheidsprofiel ervan met
een goede verdraagbaarheid en de éénmaal daagse dosering ervan. Het
onderzoeksgeneesmiddel Daclatasvir zal de deelnemers aan het onderzoek hopelijk
helpen om een virologische respons te bereiken op de behandeling, en zo
voorkomen dat hun HCV-infectie verergert tot levercirrose (littekenvorming),
leverkanker of terminale leverziekte die indicaties kunnen zijn voor
levertransplantatie. Dit kan echter niet gegarandeerd worden.
Publiek
Vijzelmolenlaan 9
Woerden 3447AM
NL
Wetenschappelijk
Vijzelmolenlaan 9
Woerden 3447AM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Naïef voor eerdere anti-HCV-therapie (hepatitis C-virus) (therapie gebaseerd op interferon (IFN) en "direct acting antiviral" (DAA))
2) Proefpersonen met gecompenseerde cirrose en proefpersonen zonder cirrose die een chronische HCV-GT-2- of -3- infectie hebben, zoals gedocumenteerd aan de hand van positief HCV-RNA en anti-HCV-antilichamen ten tijde van de screening, en ofwel:
i) ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening positief anti-HCV-antilichaam, HCV-RNA of een positieve HCV-genotypetest; of
ii) een leverbiopsie of Fibroscan® die overeenkomt met chronische HCV-infectie (aanwijzingen voor fibrose en/of ontsteking)
3) HCV-RNA virale lading gemeten door PCR * 100.000 IE/ml bij screening
4) Resultaten van een leverbiopsie die de aan- of afwezigheid van cirrose aantoont.
5) Body Mass Index (BMI) van 18 tot 35 kg/m2, inclusief.
6) Mannen en vrouwen van minimaal 18 jaar oud
7) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (Women of Childbearing Potential, WOCBP) moeten twee (2) afzonderlijke, zeer effectieve methoden van geboortebeperking gebruiken en moeten in de 24 uur voordat met het experimentele middel wordt gestart, een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine (HCG)).
8) Seksueel actieve mannen moeten twee (2) afzonderlijke, zeer effectieve methoden van geboortebeperking gebruiken als hun partners kinderen kunnen krijgen.
9) Mannelijke proefpersonen moeten bevestigen dat hun vrouwelijke seksuele partners niet zwanger zijn ten tijde van de screening.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) HCV-infectie anders dan de GT-2- of -3- infectie
2) Positief HBsAg of HIV-1/HIV-2-antilichaam bij screening
3) Aanwijzingen voor een medische aandoening die verband houdt met een andere chronische leverziekte dan HCV
4) Huidige aanwijzingen voor of een geschiedenis van spataderbloedingen, hepatische encefalopathie, of
ascites, pancreatitis, een geschiedenis van nierdialyse, of een geschiedenis van beenmerg- of orgaantransplantatie.
5) Eerdere of huidige geschiedenis van kanker
6) Proefpersonen met klinisch significante ecg-afwijkingen ten tijde van de screening
7) Actief gebruik van verdovende/stimulerende middelen, zoals alcohol of geïnhaleerde of geïnjecteerde drugs, zoals gedefinieerd
door de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV),
8) Eerdere of huidige geschiedenis van cardiomyopathie of significante ischemische hart- of
cerebrovasculaire ziekte, hemoglobinopathie of hemolytische anemie.
9) Reeds bestaande oogaandoeningen
10) Voorgeschiedenis van, of huidige ernstige psychiatrische aandoening, vooral onbehandelde of instabiele depressie.
11) Aanwijzingen voor gedecompenseerde cirrose op basis van röntgenologische criteria of biopsieresultaten
en klinische criteria
12) Gediagnosticeerd of vermoed hepatocellulair carcinoom, zoals aangetoond aan de hand van het screenen van alfa-
2a-foetoproteïne (AFP) van * 100 ng/ml. Als AFP * 50 ng/ml maar < 100 ng/ml bij de
screening, dan moet de afwezigheid van een tumormassa worden aangetoond door middel van US/CT/MRI-beeldvorming
binnen de screeningperiode.
13) Slecht onder controle gehouden diabetes mellitus, zoals aangetoond aan de hand van HbA1c * 8,5% bij screening
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-004885-14-NL |
| CCMO | NL40298.018.12 |