De identificatie en distributie van verschillende receptoren in het maag-darm kanaal

In het maagdarmkanaal worden veel signalen geproduceerd die een belangrijke rol
spelen in verzadiging. Het maagdarmkanaal is daarom een interessante focus om
het gevoel van verzadiging te beïnvloeden onder invloed van voedsel inname.
Hormonen geproduceerd in het maagdarmkanaal, zoals cholecystokinine (CCK) en
glucagon-like peptide-1 (GLP-1) spelen een belangrijke rol in de signalering
van verzadiging. Zo reduceert een intraveneuze injectie van CCK en GLP-1 zowel
voedsel inname als hongergevoel [1-3]. Langer termijn gebruik van een GLP-1
agonist resulteerde in een afname van lichaamsgewicht in individuelen met
obesitas [4]. Deze resultaten tonen de potentie aan van het maagdarmkanaal als
speerpunt voor beïnvloeding van voedsel inname en lichaamsgewicht.

Om verzadiging te beïnvloeden is het van belang dat nutriënten in het
maagdarmkanaal waargenomen worden. Er lijken twee mechanismen te zijn via welke
nutriënten waargenomen worden door het maagdarmkanaal [5]. Ten eerste,
voedingsstoffen of hun afbraakproducten in het lumen kunnen binden aan
receptoren op de apicale zijde van enteroendocrine cellen. Deze enteroendocrine
cellen reageren vervolgens door aan de basale zijde stoffen uit te scheiden
zoals de darmhormonen CCK, GLP-1 en Peptide YY (PYY). Deze hormonen komen
vervolgens in de bloedbaan of activeren receptoren op de uiteinden van de vagus
zenuw in de darm.
Naast dit mechanisme is er ook een andere manier waarop nutriënten tot
verzadiging leiden. De voedingsstoffen in het lumen kunnen opgenomen worden
door de enterocyten, waarna de nutriënten worden omgezet in secundaire
messengers zoals bijvoorbeeld lipide derivaten.

Er wordt van veel receptoren gesuggereerd dat ze betrokken zijn bij het
waarnemen van koolhydraten, eiwitten en vetten. In dit project willen we
receptoren bestuderen die potentieel betrokken zijn bij verzadiging. De
zoetreceptor en glucose transporter, zijn beide geopperd als belangrijke
receptoren voor het induceren van een verzadigingssignaal door koolhydraten. De
zoetreceptor is een heterodimeer van T1R2 en T1R3 en is gevonden in de
enteroendocrine cellen van het maagdarmkanaal [6-8]. Echter, dit is niet de
enige receptor van belang. De glucose transporteur, SGLT-1, beïnvloed een groot
deel van de GLP-1 secretie [9].
G-protein coupled receptor 120 is beschreven als een mogelijke kandidaat
vetzuur receptor voor verzadiging in het maagdarmkanaal omdat de activatie van
de receptor zorgt voor de uitscheiding van GLP-1 en CCK [10, 11].
Echter de meest effectieve nutriënten voor het induceren van verzadiging zijn
eiwitten en aminozuren [12]. Daarom willen wij voornamelijk de distributie van
eiwit/aminozuur receptoren onderzoeken. De oligopeptide transporteur, Pept1,
komt hoog tot expressie in de humane dunne darm en is gesuggereerd als
essentiële receptor voor het stimuleren van de vagus zenuw door peptiden [13].
Ook de umami smaakreceptor, een heterodimeer van T1R1 en T1R3, komt tot
expressie in de darm. Andere potentiele receptoren, die nog niet onderzocht
zijn in het humane maagdarmkanaal, zijn G-protein coupled receptor 93, calcium
sensing receptor en G-protein coupled receptor C6A. Deze receptoren zijn
gelokaliseerd in het maagdarmkanaal van knaagdieren waar ze zijn in staat GLP-1
of CCK secretie tot stand te brengen in enteroendocrine cellijnen [14].
Zoals hierboven beschreven, zijn niet alleen nutriënten in staat om verzadiging
te veroorzaken maar ook de derivaten van de nutriënten. De receptoren die
hierbij betrokken zijn, zijn de cannabinioid receptor 1 en G-protein coupled
receptor 119 [15, 16].
Behalve receptoren voor nutriënten en hun derivaten, zijn we ook geïnteresseerd
in de receptoren voor de verzadigingshormonen CCK en GLP-1. Deze receptoren
zijn van belang voor de signalering van verzadiging naar het brein via de vagus
zenuw [17].

Onderzoek naar de aanwezigheid van receptoren die nutriënten waarnemen in het
maagdarmkanaal, geeft meer kennis over het soort nutriënten verantwoordelijk
voor de secretie van verzadigingshormonen of het activeren van de nervus vagus.
Tot op heden is slechts weinig bekend over de distributie van deze receptoren
in de darm. Onze interesse gaat uit naar die delen van de darm waar CCK en
GLP-1 afgifte het hoogst zijn, namelijk duodenum en ileum [18, 19]. Door een
vergelijking te maken met het colon, welke minder verzadigingshormonen afgeeft,
verwachten we nieuwe informatie over de belangrijkste receptoren te verkrijgen
die betrokken zijn bij verzadiging in de darm.
Deze informatie leidt tot meer onderzoek naar het mechanisme waarop deze
receptoren verzadiging stimuleren. Bovendien kan deze kennis ervoor zorgen dat
er strategieën ontwikkeld worden om verzadiging te stimuleren en voedsel inname
te beïnvloeden.
Het doel van huidig onderzoek is om de distributie van de bovengenoemde
receptoren te onderzoeken. Voor deze receptoren zal de lokalisatie bepaald
worden, verder zal ook de gen expressie en eiwit expressie gekwantificeerd
worden. Dit zal gedaan worden in mucosa biopten van de duodenum, terminale
ileum, colon ascendens, colon transversum, colon descendens.

Hypothesen:
- De verwachting is dat de nutriënt receptoren een verschillende distributie
hebben over het gehele darmkanaal.
- De verwachting is dat de volgende receptoren tot expressie komen op
verschillende locaties in de darm: T1R2/T1R3, SGLT-1, G-protein coupled
receptor 120, T1R1/T1R3, Pept1, G-protein coupled receptor 93, calcium sensing
receptor, G-protein coupled receptor C6A, G-protein coupled receptor 119,
cannabinoid receptor 1, CCK-1 receptor en GLP-1 receptor
- De verwachting is dat de volgende receptoren gelokaliseerd zijn op de
enteroendocrine cellen van de darm: T1R2/T1R3, SGLT-1, G-protein coupled
receptor 120, T1R1/T1R3, Pept1, G-protein coupled receptor 93, calcium sensing
receptor, G-protein coupled receptor C6A en G-protein coupled receptor 119.
- Cannabinoid receptor 1, CCK-1 receptor en GLP-1 receptor worden verwacht op
de zenuwuiteinden van de vagus

Deze studie is opgezet als een observationele studie met invasieve metingen.

Alle patiënten ondergaan de gastroduodenoscopie of colonoscopie in verband met
een medische indicatie. Met als enig verschil tussen deze en de 'reguliere'
endoscopie, het nemen van de 6 of 12 extra biopten. Hierdoor zal de endoscopie
2-3 minuten langer duren.

Gastroduodenoscopie
De gastroduodenoscopie wordt bij de patienten uitgevoerd in verband met een
medische indicatie. Als een patient deelneemt aan de studie worden er als enig
verschil tussen de onderzoeken 6 biopten extra genomen. Dit wordt alleen gedaan
als er geen relevante afwijkingen tijdens het onderzoek worden gevonden. De
gastroduodenoscopie is een veilige procedure met ongeveer 0.13% op een bloeding
en 0.03% kans op een perforatie.

Colonoscopie
De colonoscopie wordt bij de patienten uitgevoerd in verband met een medische
indicatie. Als een patient deelneemt aan de studie worden er als enig verschil
tussen de onderzoeken 12 biopten extra genomen. Dit wordt alleen gedaan als er
geen relevante afwijkingen tijdens het onderzoek worden gevonden. De
colonoscopie is een relatief veilige procedure waarbij de kans op een bloeding
lager is dan 0.58%. De kans op een perforatie is ongeveer 0.016-0.2%.