Evaluatie van een gestoord concentrerend vermogen van de nieren met behulp van een dDAVP test bij patiënten die worden behandeld met lithium

Lithium is een geneesmiddel dat frequent wordt toegepast in de behandeling van
stemmingstoornissen. In Westerse landen gebruikt ongeveer 1 op de 1000 inwoners
lithium. Het gebruik van dit geneesmiddel is echter geassocieerd met
verschillende vormen van nierschade. De meest voorkomende vorm van lithium
geïnduceerde nierschade is nefrogene diabetes insipidus (NDI). Deze aandoening
wordt veroorzaakt door resistentie tegen het antidiuretisch hormoon
vasopressine hetgeen resulteert in dorst, polydipsie en polyurie. Bij ca. 50%
van de patiënten die lithium gebruiken is sprake van een matig verminderd
concentrerend vermogen van de nieren. Het concentrerend vermogen van de nieren
herstelt zich doorgaans na staken van de lithium. Langdurig gebruik van lithium
resulteert echter bij ca. 20 % van de patiënten in een NDI. Gezien lithium
geïnduceerde NDI doorgaans niet herstelt na staken van lithium is er in dit
stadium waarschijnlijk sprake van irreversibele nierschade. NDI is bovendien
geassocieerd met - progressieve - chronisch focale interstiele fibrose in met
name de medulla van de nier, welke uiteindelijk zou kunnen resulteren in
(terminaal) nierfalen.

Lithium wordt o.a. geresorbeerd door het epitheliale natriumkanaal, ENaC, in de
verzamelbuis. Accumulatie van lithium in de tubuluscellen van de verzamelbuis
resulteert in een verminderde vasopressine geïnduceerde waterresorptie door: a.
remming van de adenylaat cyclase activiteit, b. afname van de produktie van
cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) en c. afname van de expressie van het
waterkanaal aquaporine 2 (AQP2) in de apicale membraan van de tubuluscellen van
de verzamelbuis.

Polyurie tijdens lithiumgebruik wordt meestal veroorzaakt door
lithiumgeïnduceerde NDI. Deze patiënten populatie heeft echter eveneens een
verhoogd risico op een primaire polydipsie en/of centrale diabetes insipidus
(CDI). In geval van dorst, polydipsie en/of polyurie bij een patiënt die
lithium gebruikt, dient ter bevestiging van de diagnose daarom altijd een dDAVP
test verricht te worden.

Patiënten met lithium geïnduceerde NDI ontwikkelen doorgaans relatief laat in
het ziektebeloop klachten en presenteren zich daarom in een gevorderd - en
mogelijk al irreversibel - stadium van de aandoening. Vroege opsporing van
patiënten met een verminderd concentrerend vermogen van de nieren door gebruik
van lithium geeft de behandeld arts de gelegenheid de indicatie van lithium te
herevalueren, het gestoorde concentrerend vermogen van de nieren nauwkeurig te
vervolgen en zonodig vroegtijdig te behandelen met bijvoorbeeld amiloride en/of
thiazidediuretica. Het doel van deze studie is daarom het verzamelen van
informatie over de prevalentie van a. een gestoord concentrerend vermogen van
de nieren en b. NDI in een Nederlandse populatie van patiënten die worden
behandeld met lithium t.b.v. een stemmingstoornis. Met behulp van deze
informatie zal beoordeeld worden of het gezien de prevalentie van bovenstaande
aandoeningen gerechtvaardigd is de dDAVP test op te nemen in de standaard zorg
voor patiënten die lithium gebruiken.

Primaire doelstelling: vaststellen van de prevalentie van een verminderd
concentrerend vermogen van de nieren in een Nederlandse populatie van patiënten
die worden behandeld met lithium i.k.v. een stemmingstoornis.


Secundaire doestelling: bepalen van de relatie tussen de kliniek (mictie
frequentie en volume) en klinische parameters (duur van de lithiumbehandeling,
plasma lithium concentratie, baseline plasma kreatinine, natrium en
kaliumconcentratie en de baseline urine osmolaliteit) enerzijds vs. de
resultaten van de dDAVP test anderzijds in een Nederlandse populatie van
patiënten die worden behandeld met lithium i.k.v. een stemmingstoornis.

Dit is een cross-sectionele, observationele studie met een geschatte duur van 1
jaar.

Patiënten zullen worden gerecruteerd uit de patiëntenbestanden van de
deelnemende ziekenhuizen. Patiënten die willen deelnemen, zullen vooraf
volledig worden geïnformeerd over de aard van het onderzoek. Nadat schriftelijk
informed consent is verkregen, zal een screening worden verricht om na te gaan
of de patiënten geschikt zijn voor deelname aan deze studie.

De screening richt zich op de evaluatie van de volgende exclusie criteria:
- algemene contra-indicaties voor deelname aan medisch wetenschappelijk
onderzoek:
onvermogen tot het verlenen van informed consent
zwangerschap
onstabiele psychiatrisch aandoening

- alternatieve oorzaken van (nefrogene) diabetes insipidus:
hypo/hyperkaliëmie (plasma kalium < 3.5 or > 5.5 mmol/l)
ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd plasma calcium > 2.80 mmol/l)
hyperglycemie (plasma glucose > 10.0 mmol/l)
medische voorgeschiedenis: amyloidosis, Sjögren*s syndroom of Sickle cel
anemie
eerdere behandeling met ifosfamide
primaire polydipsie of centrale diabetes insipidus

- contra-indicaties voor toediening van dDAVP:
onvermogen tot het beperken van de vochtinname
nierinsufficiëntie (GFR < 45 ml/min/1.73 m2)
hyponatriëmie (plasma natrium < 130 mmol/l)

- overige:
gelijktijdige behandeling met desmopressine of democlocycline

Patiënten worden bij gebleken geschiktheid uitgenodigd voor een poliklinische
evaluatie van ca. 6 uur. Voor start van de studie wordt patiënt gevraag naar
eventuele symptomen (mictie anamnese) en zullen enkele vitale kenmerken
(lengte, gewicht, bloeddruk, hartslag) worden gemeten. Daarnaast zullen
baseline bloed- (kreatinine, natrium kalium, calcium, osmolaliteit, lithium en
glucose) en urinemonsters (osmolaliteit) worden afgenomen. Verder is er sprake
van een vochtbeperking van 500 ml gedurende 6 uur. Nadat de patiënt is gevraagd
de blaas leeg te plassen, zal 40 µg 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (dDAVP)
intranasaal worden toegediend. Vervolgens zal gedurende 6 uur à 1-2 uur het
volume en de osmolaliteit van de urine worden gemeten. Tevens zal à 2 uur de
vochtinname, het gewicht, de bloeddruk en hartslag worden bepaald. Daarnaast
zal eveneens geobserveerd worden of er sprake is van bijwerkingen van de dDAVP.
Indien er sprake is van een duidelijk verminderd concentrerend vermogen van de
nieren (maximale urine osmolaliteit < 600 mosmol/kg) na toediening van dDAVP
zal de diagnose lithium geinduceerde nefrologene diabetes insipidus worden
gesteld.
Finally, patients will be observed for possible adverse events of dDAVP.

Patiënten worden ten gevolge van deelname aan deze studie blootgesteld aan een
- beperkte - risico op bijwerkingen van de dDAVP. De meest voorkomend - maar
zelden optredende - bijwerkingen zijn voorbijgaande hoofdpijn, misselijkheid,
nasal congestie, rhinitis, bloedneus, keelpijn, hoesten, bovenste luchtweg
infecties en milde buikkrampen. Daarnaast ontstaat als gevolg van een hoge
dosis dDAVP zelden een matige verhoging van de bloeddruk. Omdat dDAVP een
kortwerkend middel is dat in deze studie slechts eenmaal wordt toegediend is
risico op ernstige bijwerkingen zoals een (symptomatische) hyponatriëmie nihil.
De risico's zijn voor zover mogelijk geminimaliseerd door duidelijk
gedefinieerde exclusiecriteria en nauwkeurige monitoring voor, tijdens en na
deelname aan de studie. Deelname aan de studie zal niet per definitie voordeel
opleveren. Patiënten ondergaan echter een nauwkeurige screening die doorgaans
verder gaat dan de zgn. 'standard care'. Vroege herkenning van een verminderd
concentrerend vermogen van de nieren kan bovendien aanleiding geven tot
vroegtijdig staken van de lithium en/of zorgvuldig vervolgen van het verminderd
concentrerend vermogen van de nieren en zonodig vroegtijdige behandeling met
bijvoorbeeld amiloride en/of thiazidediuretica. Tenslotte kan met behulp van
informatie die door deze studie wordt verkregen mogelijk de zorg voor patiënten
met een lithium geinduceerde NDI worden verbeterd.