Effect van acute en chronische orale toediening van S44121 versus placebo op hartritmestoornissen tijdens inspanningsproeven bij patiënten met catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie type 1. Een gerandomiseerde, parallelle, internationale multicentrische studie, met een periode van 8 weken dubbel blind placebo gecontrolleerd, gevolgd door een periode van 8 weken enkel blind. Een fase II exploratieve studie.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een potentieel
dodelijke ziekte gekenmerkt door adrenerge gemedieerde ventriculaire aritmieën.
CPVT is één van de meest ernstige erfelijke aritmogenische ziektes en is de
meest dodelijke ionen kanaal-geassocieerde oorzaak van plotselinge cardiale
dood. De prevalentie van de ziekte is geschat op 1:10,000 in Europa (Orphanet,
2011).
Op dit moment is er geen behandeling om deze aandoening te genezen, maar
behandelingen om hartritmestoornissen door activatie van het sympathetische
zenuwstelsel te voorkomen, zijn beschikbaar. Bèta-blokkers zijn de vaste
behandeling voor deze patiënten en zijn opgetitreerd op een individuele basis
volgens verdraagzaamheid en controle van hartritmestoornissen gedurende
inspanningsproeven. Ondanks een individueel geoptimaliseerde behandeling blijft
de bescherming tegen hartritmestoornissen dikwijls onvoldoende en velen blijven
symptomen en/of gedocumenteerde ventriculaire ritmestoornissen vertonen,
tijdens inspanningsproeven. In deze gevallen is een implanteerbare cardioverter
defibrillator (ICD) de aanbevolen behandeling.
Gezien het sterfterisico en de onvolledige bescherming met huidige
behandelingen is er een hoge medische nood voor deze patiënten. Het ziekte
veroorzakend gen in CPVT type 1 is het ryanodine receptor 2 (RyR2) gen. Het gen
codeert een ryanodine type 2 kanaal (RyR2), dat een belangrijke rol speelt in
de intracellulaire calciumhuishouding in de hartspier. Het nieuwe
onderzoeksmiddel S44121, een benzodiazepine derivaat, handelt als een ryanodine
receptor modulator en kan de herbinding verbeteren van calstabin-2 naar
hypergefosforileerde RyR2 kanalen. Daarom kan dit middel nuttig zijn voor
patiënten met CPVT type 1.
Tot nog toe werd S44121 aan ongeveer 165 gezonde vrijwilligers toegediend,
oraal of intraveneus. Over het algemeen werd S44121 veilig bevonden wanneer het
werd toegediend als een enkele dosis tot 2000 mg, als herhaalde orale dosis
tot 13.5 dagen tot 1000 mg b.i.d., als i.v. bolus tot 1000 mg, en als infusie
tot 6000 mg/72 h. Geen ernstige bijwerkingen, biologische abnormaliteiten, of
abnormaliteiten in het elektrocardiogram (ECG) werden gemeld (Clinical
investigator*s brochure, 2011). Een fase II verkennend onderzoek werd
uitgevoerd om effecten op hartritmestoornissen te evalueren van drie enkele
orale toedieningen van S44121 (500, 1000 en 1500 mg) tijdens inspanningsproeven
bij patiënten met CPVT type 1 (n=14 patiënten). Voorlopige resultaten tonen een
werkzaamheid onder de vorm van reduceren van PVCs per minuut bij ongeveer 30 %
van de patiënten en een goede veiligheid. Geen ernstige bijwerkingen werden
gemeld en alle patiënten hebben het onderzoek beëindigd. Op dit ogenblik wordt
het middel ook onderzocht in chronisch hartfalen en tot nu toe werden 180
patiënten behandeld tot 3 maanden aan een dosis van 250 tot 1000 mg b.i.d.
Mogelijke bijwerkingen na orale toediening zijn gerelateerd met het
spijsverteringsstelsel zoals misselijkheid en buikpijn.
Met zicht op de preklinische en klinische data die een antiaritmische
efficiëntie tonen en een goede verdraagzaamheid, is de voordeel-risico balans
gunstig betreffende het voorgestelde onderzoek.

Het doel van het onderzoek is om het effect te evalueren van een enkele en
chronische orale toediening van S44121 versus placebo op het voorkomen van
hartritmestoornissen tijdens gestandaardiseerde inspanningsproeven bij
patiënten met CPVT type 1. De veiligheid van S44121 zal ook geëvalueerd
worden.

Dit is een fase II exploratieve, gerandomiseerde, parallelle, internationale
multicentrische studie, met een periode van 8 weken dubbelblind placebo
gecontrolleerd, gevolgd door een periode van 8 weken enkelblind. 36 patiënten
met een bevestigde diagnose van CPVT type 1 zullen geïncludeerd worden. De
totale duur van het onderzoek is maximaal 18 weken per deelnemer.
Studieplan: zie protocol pag 19 (fig 8.2.1)

S44121 (dosering 250 - 500 - 1000 mg) en placebo, inname tweemaal per dag een periode van 8 weken dubbelblind placebo gecontrolleerd, gevolgd door een periode van 8 weken enkelblind. Schema van de bezoeken: - pre-selectiebezoek (Pre-SEL): bevestiging van de diagnose van CPVT - selectiebezoek (SEL): start run-in behandeling, single blind placebo, tweemaal per dag , duur: 1 tot 14 dagen - inclusiebezoek (W000): start dubbel-blinde medicatie: S44121 of placebo, tweemaal per dag - duur: 8 weken - bezoeken op W001, W004 en W008 - 4 weken enkelblinde periode tussen W008 en W012: S44121 aan 1000mg , tweemaal per dag - enkelblinde periode (1-4 weken) tot bezoek op W016: placebo, tweemaal per dag

Volgende onderzoeken moeten door de deelnemers ondergaan worden:
- Inspanningsproeven: 2 (tot 3) tijdens het selectiebezoek om te bepalen of de
deelnemer in aanmerking komt voor het verdere verloop van het onderzoek. De
eerste proef moet 2 uur na inname van de betablokker worden gestart, de tweede
proef nog 2uur later. Dit betekent een bijkomende tijdsinvestering voor de
deelnemer. Tijdens een inspanningsproef dient de deelnemer ongeveer 10 minuten
te fietsen naargelang de fysieke conditie terwijl een ECG wordt genomen. De
juiste duur van de inspanningsproef zal bepaald worden door de deelnemer en
door de onderzoeksarts. Alle inspanningsproeven zullen worden uitgevoerd onder
strikt medisch toezicht. De resultaten van de gestandaardiseerde
inspanningsproeven worden gebruikt om het primaire eindpunt van het onderzoek
te evalueren.
- 24uurs Holter onderzoek. Weinig belastend voor de deelnemer. Er is een
Holteronderzoek op inclusie en het bezoek op week8 (op week 4 en week 12 is het
optioneel).
- 2 vragenlijsten moeten ingevuld worden door de deelnemer op inclusie en de
bezoeken van week 4, 8 en 12. Er zijn 36 vragen over levenskwaliteit en 18
vragen over de hartziekte zelf. Deze zijn opgesteld in het Nederlands.
- Bloedmonsters voor analyse van hematologie en biochemie: op inclusie, bezoek
van week 8 - 12 - 16. Deze worden nuchter afgenomen omdat voeding een invloed
kan hebben op bepaalde parameters (zoals bloedsuikerspiegel en cholesterol) en
de resultaten kan beïnvloeden.
- De bloedmonsters voor farmacokinetische analyse (3 per bezoek, op week 4 - 8
- 12) zijn een bijkomende tijdsinvestering en belasting voor de deelnemers. De
derde afname moet 4 uur na inname van de studiemedicatie gebeuren op week 4 en
3uur na de inname op week 12. Voor de aanwezigheid in het ziekenhuis van meer
dan 3 uur tijdens deze bezoeken, krijgt de deelnemer een vergoeding. Wanneer
meerdere bloedmonsters worden genomen tijdens hetzelfde bezoek, kan de arts een
catheter plaatsen tijdens de duur van het bezoek om de bloedafnames te
vergemakkelijken en te vermijden dat er telkens opnieuw moet worden geprikt.
Gedurende het ganse onderzoek zal er in totaal 100 ml bloed worden afgenomen
over een periode van 18 weken.
- Bloedmonsters voor farmacogenetische analyse (eenmaal op bezoek van week 4):
deelname hieraan is optioneel (akkoord van de deelnemer is nodig)
- Huidbiopsie (eenmaal ): deelname hieraan is optioneel (akkoord van de
deelnemer is nodig). De huid wordt lokaal verdoofd. Een minimaal oppervlak
(meestal thv de onderrug), zo groot als de top van een pen, zal worden
weggenomen. De deelnemer kan hiervan ongemak ondervinden, het risico op
ernstige nevenwerkingen is minimaal.
Tot hiertoe werden bij gezonde vrijwilligers en patiënten met chronisch
hartfalen gelijkaardige dosissen S44121 tot een periode van 3 maanden
toegediend. Bij patiënten met CPVT werd S44121 toegediend gedurende 2 dagen en
de medicatie werd goed verdragen. Mogelijke bijwerkingen van S44121 zijn
gerelateerd met het spijsverteringsstelsel zoals misselijkheid, indigestie en
buikpijn. Er kunnen altijd andere risico*s en ongemakken voorkomen die tot nog
toe onbekend zijn en dus nog niet kunnen worden voorspeld.
De pre-klinische en klinische data tonen anti-aritmogene effecten aan van
S44121, een gunstig tolerantieprofiel en een positieve benefit-risk balans.
De DSMB volgt de veiligheid op van de patiënten tijdens de studie. Op
10/10/2012 waren wereldwijd 5 patiënten geincludeerd in deze studie. Eén
patient heeft een ventriculaire fibrillatie gehad 2 dagen na de eerste
studiemedicatie toediening en werd van de studie gehaald. Na grondige evaluatie
van dit voorval, alsook van de gegevens van andere lopende studies met S44121,
heeft de DSMB beslist dat de studie op een veilige wijze verdergezet kan worden
met inclusie van nieuwe patiënten, op voorwaarde dat enkel patiënten met een
ICD geincludeerd worden. Het studieprotocol werd op grond hiervan gewijzigd.