Klinische evaluatie van de onderliggende mechanismen van targeted therapy-gerelateerde toxiciteit

In de afgelopen tien jaar zijn diverse *targeted therapies* geregistreerd voor
de behandeling van patienten met gevorderde kanker. Deze specifieke medicijnen
zoals (tyrosine) kinaseremmers, anti-EGFR antilichamen en mTOR-of BRAF-remmers,
blokkeren de voor tumorgroei belangrijke signaleringseiwitten en/of verhinderen
de bloedvatnieuwvorming rondom tumoren. Aanvankelijk werd gedacht dat deze
medicijnen weinig algemene bijwerkingen zouden geven door hun op de tumorcel en
zijn omgeving gerichte werkingsmechanisme, maar inmiddels heeft de praktijk
anders geleerd. Behalve tot ongemak en complicaties leiden (ernstige)
bijwerkingen vaak tot dosisverlaging en daarmee mogelijk tot verminderde
werkzaamheid van het gebruikte medicijn. Klinisch toepasbare tests die het
optreden van bijwerkingen (toxiciteit) van targeted therapies kunnen
voorspellen, zijn nog niet voorhanden. Onze hypothese is dat immunofenotypering
met (phospho)proteomics en kinaseprofiling van normaal weefsel voor en tijdens
behandeling met targeted agents meer inzicht zal geven in het
ontstaansmechanisme van targeted therapy-gerelateerde toxiciteit en dat deze
benadering biomarkers zal opleveren die het ontstaan van toxiciteit kunnen
voorspellen.
Deze studie beoogt 1) het biologische en immunologische werkingsmechanisme van
targeted agents in relatie tot het optreden van toxiciteit in bloed en in
normaal weefsel te onderzoeken, 2) na te gaan of off-target/onbedoelde
kinaseremming in normale cellen en weefsels gerelateerd is aan het optreden van
toxiciteit en 3) biomarkers te identificeren die het optreden van toxiciteit
kunnen voorspellen en daarmee bruikbaar zijn in de kliniek.

Het doel van deze pilotstudie is het *biologische effect* van targeted
therapies zowel systemisch in bloed als lokaal op weefselniveau te bepalen en
dit effect te relateren aan het optreden van toxiciteit tijdens behandeling met
targeted therapy.

Het betreft een niet-gerandomiseerde, monocenter pilotstudie met
uitvoerbaarheidsanalyse na inclusie van 20 patienten.

Patienten worden volgens de richtlijn met standaard targeted therapie behandeld
voor hun ziekte. Momenteel worden 5 groepen targeted therapies frequent
voorgeschreven die aanzienlijke huiduitslag (acne) en maag-darmklachten
veroorzaken (mn diarrhee). Het effect van deze middelen, de antiangiogene TKIs,
de anti-EGFR antilichaamen, mTOR- en BRAF-kinaseremmers en ipilimumab, zullen
in deze studie worden bestudeerd. Na uitvoerbaarheidsanalyse van de eerste 20
patienten, worden nog 20 patienten geincludeerd in elk van voornoemde 5
cohorten.
Biopten van normaal weefsel voor en tijdens behandeling en indien van
toepassing, bij het optreden van toxiciteit worden vergeleken, en onderzocht
wordt welke immunohistochemische en histologische veranderingen optreden,
evenals veranderingen in kinase-activieit en eiwitfosforylering. Het
modulerende, versterkende effect van behandeling op de immuuncellen wordt
beoordeeld aan de hand van T-cel fenotypering en cytokine profiling (in bloed).

Patienten bij wie het starten van standaard palliatieve targeted therapy als
monotherapie geindiceerd is kunnen worden geincludeerd in deze studie.
Bijwerkingen van deze standaardbehandeling kunnen optreden. Eenmalig voor en
eenmalig tijdens (na 4 weken behandeling of eerder indien bijwerkingen
optreden) zullen biopten worden genomen van normaal weefsel op plaatsen waar
meest frequent bijwerkingen optreden: de huid en het mond- en
dikkedarmslijmvlies. Ingeval van het optreden van bijwerkingen worden ook
biopten van aangedane huid of slijmvlies genomen. Deze biopten kunnen
lichamelijk ongemak veroorzaken. In het algemeen is er een kleine kans op een
beperkte (na)bloeding.
Resultaten van deze studie bieden nieuwe aanknopingspunten voor het voorspellen
en behandelen van bijwerkingen veroorzaakt door targeted therapies.