EEN MULTICENTRISCH, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK, VOOR HET NAGAAN VAN DE EFFECTIVITEIT EN VEILIGHEID VAN CERTOLIZUMAB PEGOL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT TIJDENS DE INDUCTIE EN BEHOUD VAN EEN KLINISCH RESPONS BIJ EEN BEHANDELING VAN DMAR-NAÏVE VOLWASSENEN MET VROEGE FASE REUMATOIDE ARTHERITIS

1. Er is een door de institutionele toezichtsraad/onafhankelijke ethische commissie goedgekeurd informatie- en toestemmingsformulier ondertekend en gedagtekend door de proefpersoon voordat er een onderzoeksprocedure plaatsvindt.
2. Voordat er bloed afgenomen kan worden voor de genomische, genetische en proteomische analyse, moeten de proefpersonen een door de institutionele toezichtsraad/onafhankelijke ethische commissie goedgekeurd schriftelijk informatie- en toestemmingsformulier voor genoomanalyse op farmaceutica ondertekend en gedagtekend hebben.
3. Naar het oordeel van de onderzoeker wordt de proefpersoon gezien als betrouwbaar en als iemand die in staat is om zich te houden aan het protocol (bv. in staat om dagboeken te begrijpen en in te vullen), aan het bezoekschema of aan de toediening van de medicijnen.
4. De proefpersoon is een man of een vrouw en moet bij het screeningbezoek ten minste 18 jaar zijn.
5. Vrouwelijke proefpersonen moeten minimaal 1 jaar postmenopauzaal zijn, door een operatie geen kinderen meer kunnen krijgen, of bij de screening doeltreffend een aanvaardbare wijze van hormonale anticonceptie (ofwel via de mond/de huid/een implantaat, een spiraaltje, ofwel een barrièremethode en zaaddodend middel) toepassen. Enkel onthouding is geen aanvaardbare methode. Proefpersonen moeten ermee instemmen om de juiste anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 10 weken (of langer, indien vereist bij de plaatselijke regelgeving) na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om ervoor te zorgen dat zij of hun vrouwelijke partner(s) de juiste anticonceptiemiddelen gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 10 weken (of langer, indien vereist bij de plaatselijke regelgeving) nadat de proefpersoon de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel ingenomen heeft.
6. Bij proefpersonen moet de op volwassen leeftijd begonnen RA minder dan 1 jaar voor het screeningbezoek gediagnosticeerd zijn, zoals gedefinieerd in de 2010 ACR / EULAR-classificatiecriteria.
7. Proefpersonen moeten bij de screening en baseline nooit eerder DMARD*s genomen hebben (behalve antimalariamiddelen, zie rubriek 6.2.2).
8. Proefpersonen moeten bij de screening een positief RF- of een positief ACPA-resultaat hebben.
9. Proefpersonen moeten actieve RA-ziekte hebben, zoals gedefinieerd door:
* * 4 gezwollen gewrichten en * 4 slappe gewrichten (DAS28-score voor gewrichtsletsel) bij de screening en baseline.
* DAS28(ESR) >3.2 bij de screening en baseline.
* CRP *10 mg/l bij de screening en/of ESR *28 mm/uur bij de screening en baseline.

1. Vrouwelijke proefpersonen die de borst geven, zwanger zijn of van plan zijn om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 10 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. De proefpersoon heeft eerder aan dit onderzoek deelgenomen en heeft een behandeling met CZP ondergaan, of heeft eerder CZP ontvangen in of buiten een ander klinisch onderzoek.
3. De proefpersoon heeft in de afgelopen 3 maanden aan een ander onderzoek van een experimenteel geneesmiddel of medisch apparaat deelgenomen of neemt op dit moment deel aan een ander onderzoek van een experimenteel geneesmiddel of medisch apparaat.
4. De proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor bestanddelen van CZP of heeft een voorgeschiedenis van een negatieve reactie op polyethyleenglycol (PEG).
5.Proefpersonen mogen geen secundaire, niet-inflammatoir type musculoskeletale aandoening
(bv. osteoartritis of fibromyalgie) hebben die naar het oordeel van de onderzoeker symptomatisch genoeg is om de evaluatie van de uitwerking van het onderzoeksgeneesmiddel op de primaire diagnosestelling van RA van de proefpersoon te beïnvloeden.
6. Proefpersonen mogen geen diagnose van een andere inflammatoire artritis (bv. psoriatische artritis of ankyloserende spondylitis), noch een functionele capaciteit van IV volgens de classificatie van Steinbrocker hebben.
Proefpersonen mogen in de afgelopen 3 maanden of binnen 5 halfwaardetijden vóór de baseline (welke tijd het langste is) geen enkele experimentele niet-biologische behandeling gekregen hebben.
8. Proefpersonen mogen vóór de baseline geen enkele experimenteel of goedgekeurd biologisch middel (bv. anti-TNF-therapie, anti-IL1 of IL6 enz.) gekregen hebben.
9. Proefpersonen mogen de volgende medicijnen niet gebruikt hebben op de manier die vermeld staat in de kolom met exclusiecriteria in de tabel 6.1 van het studieprotocol.
10.Gelijktijdige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit (proefpersonen met minder dan 3 weggesneden basaalcelcarcinomen of met cervicaal carcinoma in situ na een geslaagde operatie die meer dan 5 jaar vóór de screening behandeld zijn, mogen op genomen worden.)
11.Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een lymfoproliferatieve stoornis, onder andere een lymfoom of tekenen en symptomen die op een lymfoproliferatieve ziekte wijzen.
12.Proefpersonen met een voorgeschiedenis van bloeddyscrasie.
13.Proefpersonen met een huidige of recente voorgeschiedenis, zoals bepaald door de onderzoeker, van ernstige, progressieve en/of ongecontroleerde nier-, lever-, bloed-, maag-, darm-, endocriene long-, hart-, zenuw- of hersenziekte of een andere significante immunologische/inflammatoire ziekte, onder andere systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte.
14. Proefpersonen met congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de classificatiecriteria uit 1994 van de New York Heart Association (New York Hartstichting).
15.Proefpersonen met een voorgeschiedenis van, of een vermoede, demyelinisering van het centrale zenuwstelsel (bv. multiple sclerose of optische neuritis).
16.Proefpersonen met elke andere aandoening (d.w.z. klinisch significante laboratoriumwaarden) die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor opname in het onderzoek.
17.Proefpersonen met een waarde van >1,5x de ULN voor elke willekeurige van de volgende leverfunctietests (LFTS) bij de screening:
* Aspartaat aminotransferase (AST) (glutamaat oxaalacetaat transaminase [GOT])
* Alanine aminotransferase (ALT) (glutamaat-pyruvaat transaminase [GPT])
18. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar.
19. Proefpersonen met elke willekeurige psychiatrische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om aan dit onderzoek deel te nemen in gevaar kan brengen of zou aantasten.
20. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van, of op dit moment aanwezige, klinisch actieve infectie (waaronder infecties die geverifieerd zijn d.m.v. een röntgenfoto) met histoplasma, coccidiodes, paracoccidiodes, pneumocystis, niet-tuberculeuze mycobacteriën, blastomyces of aspergillus.
21. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van chronische of terugkerende infecties (>3 episodes in het afgelopen jaar waarvoor antibiotica of antivirale middelen nodig waren), een recente ernstige of levensbedreigende infectie in de 6 maanden voor het baselinebezoek (waaronder herpes zoster), ziekenhuisopname voor enige infectie in de afgelopen 6 maanden of elk momenteel aanwezig teken of symptoom dat op een infectie kan wijzen.
22. Proefpersonen met een hoog risico van infectie (bv. beenzweren, een blijvende urinekatheter en aanhoudende of terugkerende borstkasinfecties en proefpersonen die permanent bedlegerig zijn of aan een rolstoel gebonden zijn.
23. Proefpersonen met gelijktijdige acute of chronische virale hepatitis B of C.
24. Proefpersonen met een bekende humaan-immunodeficiëntie virus infectie (hiv-infectie).
25. Proefpersonen die binnen 8 weken voor de baseline een levende of verzwakte vaccinatie gekregen hebben. Levende of verzwakte vaccinaties mogen niet gelijktijdig met CZP gebruikt worden tijdens de onderzoeksperiode.
26. Proefpersonen met bekende TB-ziekte, een hoog risico op het oplopen van TB-infectie of latente TB-infectie volgens onderstaande definities:
a. Bekende TB-ziekte
*Momenteel actieve TB-ziekte of klinische tekenen en symptomen die TB doen vermoeden.
*Voorgeschiedenis van actieve TB-ziekte met aantasting van een orgaanstelsel (klinisch gedocumenteerd).
*Thoraxfoto als bewijs van voorbije actieve TB-ziekte (niet klinisch gedocumenteerd), die apicale longfibrose, pleurale verdikking, verkalkte longknobbeltjes, verkalkte hilaire lymfeknobbels, pericardiumverkalking zou kunnen omvatten.
b. Hoog risico op het oplopen van TB-infectie
*Bekende blootstelling aan een andere persoon met actieve TB-ziekte <3 maanden voor de screening.
*Hoog risico op toekomstige blootstelling aan een andere persoon met actieve TB-ziekte:
1. Tijd doorgebracht in een gezondheidszorgomgeving.
2. Tijd doorgebracht in een instelling waar een potentieel nauw contact was met personen met een TB-infectie.
c. Latente TB-infectie - Personen die niet voldoen aan criterium *a* of *b*, maar die wel voldoen aan een van de volgende criteria, ongeacht of ze al dan niet eerder voor TB behandeld zijn:
*Momenteel PPD-positief (+) (de test moet * 3 maanden voor de screening uitgevoerd zijn) (Een positieve PPD wordt gedefinieerd als *5 mm verharding 48 tot 72 uur na intradermale injectie van 5 TU PPD-S of 2 TU PPD-RT23, ongeacht de voorgeschiedenis van de proefpersoon m.b.t. BCG-vaccinatie).
of
*Eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van een ernstige positieve PPD-reactie (test >3 maanden voor de screening uitgevoerd) en
1. Elispot (*3 maanden voor de screening uitgevoerd) positief of onbestemd
of
2. QuantiFERON (*3 maanden voor de screening uitgevoerd, alleen als Elispot niet beschikbaar is) positief of onbestemd.
- Proefpersonen zonder gedocumenteerde voorgeschiedenis van een ernstige positieve PPD-test kunnen alleen de PPD-test voor de screening ondergaan.
- Uitzondering van exclusiecriterium *c* is alleen toegestaan als met de behandeling voor latente TB-infectie begonnen wordt, of ten minste 4 weken voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel begonnen is en als de behandeling op het moment van toetreding tot het onderzoek nog gaande is. Behandeling voor latente TB-infectie omvat bijvoorbeeld behandeling met iso-nicotinezuur-hydrazide/isoniazide (INH) gedurende 9 maanden (met vitamine B6); er zou een ander behandelregime voor latente TB-infectie overwogen moeten worden als de proefpersoon in een land woont, of pas daaruit geëmigreerd is, met een hoog endemisch percentage INH-resistente TB of
voor meerdere geneesmiddelen resistente TB.
- Verslagen van resultaten van PPD-tests die niet bij de screening, maar *3 maanden voor de screening uitgevoerd zijn en die elders vandaan komen, moeten gedocumenteerd worden met de exacte meting van de verharding.