Het effect van verminderde lichamelijke activiteit (geinduceerd door eenzijdige onderste ledematen immobilisatie (ULLS)) op insuline gevoeligeheid en vet- en glucosestofwisseling

In Nederland en wereldwijd, is het aantal personen die lijden aan obesitas en
diabetes mellitus type 2 gestaag gestegen. Het is bekend dat mensen met
obesitas een ophoping van overtollig vet hebben in niet-vetweefsel, zoals de
lever, het hart en de skeletspieren (zogenaamde steatosis of ectopische
vetophoping). Bovendien is bij inactieve mensen het ectopisch vet dat zich
ophoopt in de skeletspieren sterk geassocieerd met insulineresistentie. Echter,
paradoxaal genoeg, is het IntraMyoCellular Lipid (IMCL) ook toegenomen in zeer
insuline-gevoelige duurgetrainde athleten (ook bekend als athletenparadox).
Dit suggereert dat IMCL niet per se de oorzaak is van de insulineresistentie in
de skeletspieren. De toegenomen IMCL opslag door training is mogelijk het
gevolg van de door training geinduceerde toegenomen oxidatieve capaciteit door
het gebruik van vet als verbrandingssubstraat tijdens training. In
obesogene/diabetogene condities is de beschikbaarheid van veel vet niet in
overeenstemming met de oxidatieve capaciteit. Er wordt daarom gedacht dat onder
deze voorwaarden de lipide tussenproducten van het IMCL metabolisme, zoals
diacylglycerol (DAG), ceramiden en vettige acyl-COA's zullen stapelen en de
cellulaire insuline signalering belemmeren. Het niveau van oxidatieve
capaciteit wordt geregeld door mitochondriën in een cel, die verantwoordelijk
zijn voor de cellulaire energieproductie en het cellulaire metabolisme. De
algemene hypothese van dit project is dat een lage spier mitochondriële
oxidatieve capaciteit kan leiden tot vetstapeling in de spier en / of
vetstapeling tussenproducten bij hoge vetzuur beschikbaarheid wat kan leiden
tot insulineresistentie in de skeletspier.

Om de effecten te onderzoeken van verlaagde lichamelijke activiteit
(resulterend in een vermindering van spier mitochondriële oxidatieve
capaciteit) in combinatie met verhoogde plasma vrije vetzuren (door infusie van
een klinisch veel gebruikte lipide-emulsie (Intralipid)) op de
insulinegevoeligheid en de glucose- en vetstofwisseling. Verder zullen
veranderingen in IMCL en vetzuur tussenproducten worden bepaald. Daartoe zullen
we skeletspier insuline gevoeligheid en glucose- en vetstofwisseling (binnen
een proefpersoon) vergelijken met een geïmmobiliseerd been (verminderde spier
mitochondriale oxidatieve capaciteit) versus een controle been (ongewijzigde
spier mitochondriale oxidatieve capaciteit).
Daarnaast zullen ook de effecten van verlaagde lichamelijke activiteit alleen
(zonder infusie van de lipide-emulsie) op de skeletspier insuline gevoeligheid
en glucose- en vetstofwisseling worden onderzocht.

15 slanke gezonde proefpersonen ondergaan 12 dagen een eenzijdige onderste
ledematen immobilsatie (ULLS). Voor het begin van de studie zal de
lichaamssamenstelling (DEXA), VO2 max, spierfunctie en volume (door MRI) van
elke proefpersoon beoordeeld worden.
Tijdens en na de interventie zulllen de in vivo en ex vivo mitochondriale
functie, de insulinegevoeligheid, lipiden- en glucosemetabolisme, IMCL en
lipide tussenproducten worden onderzocht in het geïmmobiliseerd been ten
opzichte van het controle been (binnen een proefpersoon).

Dit is een interventiestudie, waarbij elke proefpersoon 12 dagen immobilisatie van een van de onderste ledematen ondergaat. Willekeurig, zal het rechter- of linkerbeen van de proefpersoon worden geimmobiliseerd door de bevestiging van een ophanging aan een niet-rigide enkelbrace en een harnas aan het bovenlichaam zodat er geen draagkracht meer bestaat. De knie zal iets worden gebogen onder een hoek van 130°. Heup, knie en enkel zijn volledig mobiel. De constructie zal gedragen worden tijdens elke verplaatsing of lichamelijke activiteit, waarbij de proefpersonen krukken krijgen om zich voort te bewegen.

Deze studie zal waardevolle inzichten verschaffen over de effecten van
lichamelijke inactiviteit op het intramyocellulair vetgehalte, de
mitochondriale functie, de insulinegevoeligheid en hun onderlinge relaties. De
studie brengt **minmale tot geen risico's mee voor de deelnemers. Het nemen van
bloedmonsters en de spierenbiopten vertegenwoordigen een last voor de
proefpersonen. Deze last zal zo minimaal mogelijk gehouden worden, waarbij een
ervaren arts de spierbiopten uitvoerd. Tijdens de 12 dagen van ULLS zullen de
proefpersonen zich op krukken moeten voortbewegen voor de dagelijkse
activiteiten en beweging. Bovendien bestaat er een zeer klein risico op het
ontwikkelen van een diep veneuze trombose tijdens het dragen van de ULLS. Om
dit risico te verkleinen zullen de proefpersonen nauwgezet gevolgd worden
tijdens de ULLS periode. Er kunnen tevens toevalsbevindingen gedaan worden van
medische bevindingen door gebruik van MRI. Verder worden proefpersonen aan een
lage straling blootgesetld tijdens de DEXA metingen (0,001 mSv / meting).