Een fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
parallelgroeponderzoek met een open-label verlengingsfase ter evaluatie van de werkzaamheid
en veiligheid van oraal E5501 plus standaardzorg voor de behandeling van trombocytopenie bij volwassenen met chronische auto-immune trombocytopenie (idiopathische trombocytopenische purpura)

Trombocytopenie is de aanwezigheid van relatief lage aantallen trombocyten in
het bloed, en kan in ernstige gevallen geassocieerd worden met significante
morbiditeit en mortaliteit. ITP is een van de vele ziekte-gerelateerde
trombocytopeniën en er wordt geschat dat er ongeveer 50,000 individuen met
chronische ITP (cITP) in Europa zijn. Mensen met cITP bloeden vaak vanuit
kleine bloedvaatjes, wat resulteert in blauwe plekken, bloedneuzen of, in
zeldzamere gevallen, fatale bloedingen, met name hersenbloedingen.
E5501 monomaleaat is een oraal toegediend, "small molecule" c-Mpl agonist dat
de biologische effecten van TPO in vitro en in vivo nabootst. TPO is de
voornaamste fysiologische regulator van trombocyt productie en oefent zijn
effect op megakaryocytopoiesis en trombocytopoiesis uit via de binding en
activatie van de c-Mpl receptor, dat op hematopoietische stamcellen, op cellen
van megakaryocytische afkomst en op trombocyten tot expressie komt. Net als TPO
bindt E5501 ook de humane c-Mpl receptor en beinvloedt via daaropvolgende
signalen de signaaltransductie waardoor de proliferatie en differentatie van
humane megakaryocyten verbeterd.
E5501 is een klein molecuul dat oraal toegediend kan worden, en heeft daarbij
noch de klinische/veiligheidsrisicos die geassocieerd zijn met parenterale
agenten noch de immunogene risicos van recombinante eiwitten en
peptide-gebaseerde produkten. E5501 heeft geleid tot verhoogde trombocyt
productie in normale, gezonde proefpersonen na zowel enkele- als meerdere-dosis
orale toediening, en heeft superieure effectiviteit getoond in cITP patiënten
vergeleken met placebo op dag 28, en heeft ook een gunstig veiligheidsprofiel
(protocol 6.1.2.2).
Dit is een fase 3 multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd parallelgroeponderzoek met een open-label verlengingsfase
dat de effectiviteit van oraal E5501 (naast standaardzorg) versus placebo in
het verhogen en behouden van trombocyt niveaus binnen 6 maanden vanaf de start
van toediening, en de veiligheid van E5501 tijdens een langdurige
behandelingsperiode van 2.5 jaar verder zal evalueren in volwassen
proefpersonen met cITP. Deze studie is ontworpen om het best mogelijke bewijs
voor effectiviteit en veiligheid van E5501 in de behandeling van cITP patiënten
te leveren, met als doel om toestemming van de regelgevende instanties te
krijgen om E5501 beschikbaar te maken voor wereldwijd klinisch gebruik.

Kernonderzoek:
Primair doel:
•Aantonen dat de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
die van placebo (naast standaardzorg) voor de behandeling van volwassen
proefpersonen met chronische immune trombocytopenie (idiopathische
trombocytopenische purpura; ITP), afgemeten aan een duurzame trombocytenrespons

Secundaire doelen:
•Aantonen dat de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
de werkzaamheid van placebo (naast standaardzorg), afgemeten aan de frequentie
van trombocytenresponsen op dag 8
•Aantonen dat de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
de werkzaamheid van placebo (naast standaardzorg), afgemeten aan een
intermitterende duurzame respons
•Aantonen dat de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
de werkzaamheid van placebo (naast standaardzorg), afgemeten aan het aandeel
proefpersonen dat minder concomitante ITP-medicatie is gaan gebruiken
•Evalueren van de veiligheid van E5501 in vergelijking met die van placebo

Aanvullende doelen:
•Evalueren of de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
de werkzaamheid van placebo (naast standaardzorg) met betrekking tot het
minimaliseren van bloedingen en het gebruik van noodmedicatie
•Evalueren van de populatie-farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) van de
plasmablootstelling aan E501 en het effect op het aantal trombocyten

Verlengingsfase:
Primair doel:
•Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige behandeling met
E5501 bij proefpersonen met chronische ITP (cITP)

Secundaire doelen:
•Aantonen van de werkzaamheid van langdurige behandeling met E5501, afgemeten
aan de trombocytenrespons, bloedingen en het gebruik van noodmedicatie
•Beoordelen van de afname van het gebruik van steroïden en concomitante
ITP-medicatie bij proefpersonen die E5501 krijgen

Dit is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, parallelgroeponderzoek van E5501 bij mannen en vrouwen >=
18 jaar die cITP hebben. Er zullen ongeveer 84 proefpersonen die aan alle
geschiktheidseisen voldoen, naar het onderzoek worden gerandomiseerd.
Proefpersonen die een splenectomie hebben ondergaan, moeten ten minste 35% van
de onderzoekspopulatie uitmaken; daarom zal nadat in het onderzoek 65%
proefpersonen zijn geïncludeerd die geen splenectomie hebben ondergaan, met de
inclusie van dergelijke proefpersonen worden gestopt. Het aantal trombocyten
bij het screeningsbezoek en het dag 1-baseline/randomisatiebezoek zal worden
gemiddeld om de uitgangswaarde van het aantal trombocyten te verkrijgen. De
twee monsters moeten met een tussenpoos van >= 48 uur en <= 2 weken worden
afgenomen en de resultaten moeten vóór de randomisatie beschikbaar zijn.
Het aantal trombocyten mag nooit hoger zijn dan 35 x 109/l. De proefpersonen
worden op het moment van de randomisatie centraal gestratificeerd naar de
splenectomiestatus, het uitgangsaantal trombocyten (<= 15 x 109/l of > 15 tot <
30 x 109/l) en het gebruik van concomitante ITP-medicatie (d.w.z. ja of nee
voor het gebruik van concomitante ITP-medicatie) voor aanvang van het
onderzoek, en worden door een *Interactive Voice and Web Response*-systeem
(IxRS) in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar dubbelblinde E5501 dan wel
placebo. De proefpersonen krijgen de geblindeerde medicatie in een startdosis
van 20 mg E5501 of placebo eenmaal per dag. De dosis mag bij de proefpersonen
naar boven (maximale dosis 40 mg voor E5501 of matchende placebo) of beneden
worden bijgesteld (minimale dosis 5 mg voor E5501 of matchende placebo) conform
hun individuele respons op de onderzoeksmedicatie; de titratie van de placebo
is nodig om de blindering te behouden. Het algehele doel van dosisbijstellingen
is om het aantal perifere trombocyten >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te houden,
en om de noodzaak van concomitante ITP-medicatie te verminderen, indien
mogelijk.
Het onderzoek bestaat uit drie fasen: pre-randomisatie, randomisatie
(kernonderzoek) en de verlenging. De pre-randomisatiefase bestaat uit een
screeningsperiode (maximaal 4 weken).
De randomisatiefase (kernonderzoek) zal uit zes perioden bestaan:
baseline/randomisatie (1 dag), titratie (6 weken), verlaging van concomitante
ITP-medicatie (12 weken), onderhoudsperiode (8 weken met inbegrip van het
*einde van de behandeling*[EOT]-bezoek [bezoek 22]), afbouwperiode (maximaal 4
weken) en follow-upperiode (30 dagen). De afbouw- en follow-upperiode zijn
uitsluitend vereist voor proefpersonen die niet met de verlengingsfase
doorgaan. De verlengingsfase bestaat uit 4 perioden: conversie (6 weken),
onderhoudsperiode/periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie (90
weken), afbouwperiode (maximaal 4 weken), en follow-upperiode (30 dagen).

Pre-randomisatiefase
Screeningsperiode (bezoek 1): Tijdens deze periode worden de proefpersonen op
geschiktheid voor deelname beoordeeld en wordt het aantal trombocyten bepaald.
Het aantal trombocyten bij het screeningsbezoek en dag
1-baseline/randomisatiebezoek zal worden gemiddeld om de uitgangswaarde van het
aantal trombocyten te verkrijgen. De twee monsters moeten met een tussenpoos
van >= 48 uur en <= 2 weken worden afgenomen en de resultaten moeten vóór de
randomisatie beschikbaar zijn. Daarom kan soms een extra telling van het aantal
trombocyten nodig zijn, als de planning problemen oplevert. Indien een extra
bepaling van het aantal trombocyten plaatsvindt, moet het gemiddelde van de
laatste twee trombocytentellingen (met een tussenpoos van >= 48 uur) < 30 x
109/l zijn wil de patiënt in aanmerking komen voor deelname.

Kernonderzoek
Randomisatiefase
Baseline/randomisatieperiode (bezoek 2): Tijdens deze periode worden de
uitgangsbeoordelingen uitgevoerd, met inbegrip van een trombocytentelling en
randomisatie. Er wordt gestart met geblindeerde toediening van de
onderzoeksmedicatie.

Titratieperiode (bezoek 3 t/m 7): Tijdens deze periode zal titratie van de
oorspronkelijke dosis onderzoeksmedicatie plaatsvinden overeenkomstig de in het
protocol gespecificeerde titratierichtlijnen, om erachter te komen wat de
minimale dosis is die nodig is om het aantal trombocyten >= 50 × 109/l en <= 150
× 109/l te houden. Tijdens deze periode mag concomitante ITP-medicatie niet
naar beneden worden bijgesteld (behalve omwille van de veiligheid van de
proefpersoon). De proefpersonen komen in deze periode op dag 5, 8, 14, 21 en 28
terug.

Periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie (bezoek 8 t/m 13): Tijdens
deze periode is neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie toegestaan,
in overeenstemming met de richtlijnen voor neerwaartse titratie van
concomitante ITP-medicatie. Vóór en na de neerwaartse titratie van concomitante
ITP-medicatie zullen mogelijk additionele aanpassingen van de dosis van de
onderzoeksmedicatie nodig zijn. De proefpersonen komen in deze periode elke 2
weken terug.

Onderhoudsperiode (bezoek 14 t/m 22): De proefpersonen gaan met de behandeling
door teneinde het aantal trombocyten >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te houden.
Aanpassingen van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zullen plaatsvinden
conform de titratierichtlijnen. Tijdens deze periode mag de concomitante
ITP-medicatie niet naar beneden worden bijgesteld, tenzij er zorgen zijn met
betrekking tot de veiligheid. De proefpersonen komen wekelijks terug voor een
bezoek. Bij het EOT-bezoek zal de proefpersonen de keuze worden geboden om aan
de verlengingsfase deel te nemen en ongeblindeerd E5501 te krijgen.
Proefpersonen die niet in staat of bereid zijn om met de verlengingsfase van
het onderzoek door te gaan, komen in de perioden van dosisafbouw en follow-up.
Proefpersonen bij wie de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moet worden
bijgesteld, bij wie concomitante ITP-medicatie wordt verlaagd of die
noodmedicatie krijgen in de periode van verlaging van concomitante medicatie en
de onderhoudsperiode, moeten 3 weken achtereen eenmaal per week terugkomen voor
een bezoek.

Periode van afbouw van de dosis (bezoek 23 t/m 26): Proefpersonen die niet in
de verlengingsfase worden opgenomen, moeten wekelijks een bezoek brengen
waarbij het onderzoeksgeneesmiddel per week 1 dosisniveau wordt verlaagd,
totdat het onderzoeksgeneesmiddel helemaal is gestaakt. Dit vindt geblindeerd
plaats met - waar nodig - placebosubstitutie, en het zal maximaal 4 weken duren
voordat alle proefpersonen met het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestopt. Tijdens
de afbouwperiode dient te worden overwogen om concomitante ITP-medicatie naar
boven bij te stellen of toe te voegen, naar goeddunken van de onderzoeker.
Nadat de periode van afbouw van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid, komen
de proefpersonen in de follow-upperiode.

Follow-upperiode (bezoek 27 t/m 30): De proefpersonen worden gedurende 30 dagen
gevolgd nadat ze de laatste dosis in de afbouwperiode hebben ingenomen. De
proefpersonen komen tijdens deze periode elke week terug voor een bezoek en
zullen op de laatste dag van de follow-upperiode hun afsluitende evaluaties
ondergaan.

Verlengingsfase
Proefpersonen die aan alle geschiktheidseisen voor de verlengingsfase voldoen,
komen in de verlengingsfase, als ze dat willen en kunnen. Ook proefpersonen die
vroegtijdig met het kernonderzoek stoppen omdat de behandeling geen effect
heeft (zie Stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel), komen in aanmerking voor
deelname aan de verlengingsfase. Proefpersonen die direct in de verlengingsfase
komen, worden niet in de afbouw- en follow-upperiode van het kernonderzoek
opgenomen.

Conversieperiode: (bezoek E1 t/m E8): Deze periode bestaat uit bezoek E1 (dag
1-bezoek van de verlengingsfase), bezoek E2 (dag 5-bezoek van de
verlengingsfase), bezoek E3 (dag 8-bezoek van de verlengingsfase) en daarna 5
wekelijkse bezoeken. Bezoek E1 zal op dezelfde dag worden verricht als het
EOT-bezoek van het kernonderzoek. Er is geen uitwasperiode nodig tussen het
kernonderzoek en de verlengingsfase. Bij bezoek E1 zal worden bepaald of de
proefpersoon voor deelname aan de verlengingsfase in aanmerking komt. De
resultaten van de EOT-beoordelingen zullen gebruikt worden voor bezoek E1en
fungeren als uitgangsgegevens voor de verlengingsfase. Bij bezoek E1 wordt het
ongeblindeerde onderzoeksgeneesmiddel E5501 aan de proefpersoon uitgereikt en
met het gebruik ervan moet op de volgende dag begonnen worden, aangezien de
proefpersoon bij het EOT-bezoek van het kernonderzoek de laatste dosis van het
geblindeerde geneesmiddel gekregen zal hebben, ter beoordeling van de
farmacokinetiek.
Tijdens de conversieperiode van de verlengingsfase blijven alle proefpersonen
en onderzoekers geblindeerd voor de behandeling die de proefpersonen in het
kernonderzoek hebben gekregen. Proefpersonen die in de verlengingsfase komen,
krijgen open-label E5501 in een startdosis van 20 mg. De titratie van E5501 zal
plaatsvinden conform de in het protocol gespecificeerde titratierichtlijnen. In
deze periode is het niet toegestaan om concomitante ITP-medicatie naar beneden
bij te stellen, tenzij er zorgen zijn met betrekking tot de veiligheid.

Onderhoudsperiode/periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie (bezoek
E9 t/m E31): De titratie van de ongeblindeerde behandeling met E5501 zal
plaatsvinden conform de richtlijnen voor de aanpassing van de dosis van E5501,
om te achterhalen wat de minimale dosis is om het aantal trombocyten >= 50 ×
109/l en <= 150 × 109/l te houden. Tijdens deze periode van de verlengingsfase
is het ook toegestaan om concomitante ITP-medicatie naar beneden bij te stellen
De richtlijnen voor de neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie
worden in het protocol gespecificeerd.
De proefpersonen komen na 2 weken terug voor bezoek E9. Daarna komen de
proefpersonen tijdens deze periode maandelijks terug voor een bezoek, tenzij
hun E5501-dosis moet worden aangepast of een neerwaartse titratie van
concomitante ITP-medicatie nodig is. De betreffende proefpersonen zullen 3
weken achtereen wekelijks voor een bezoek moeten terugkomen. Te allen tijde
kunnen ongeplande bezoeken plaatsvinden, voor proefpersonen bij wie het aantal
trombocyten urgent moet worden gecorrigeerd, bij wie de E5501-dosis moet worden
aangepast of vanwege andere redenen (ter beoordeling van de onderzoeker).

Afbouwperiode (bezoek E32 t/m E35): Bij alle proefpersonen die ofwel de
verlengingsfase van het onderzoek (totale duur: 2 jaar) hebben voltooid, ofwel
in welke fase dan ook vroegtijdig met de behandeling stoppen, zal een
geleidelijke afbouw van de E5501-behandeling plaatsvinden. De proefpersonen
moeten gedurende maximaal 4 weken wekelijks een bezoek brengen voor neerwaartse
titratie van de dosis van E5501 met 10 mg per week totdat de dosis van 10 mg is
bereikt; vervolgens wordt na 1 week van behandeling met 5 mg de dosis
getitreerd tot 0 mg. Tijdens de afbouwperiode dient te worden overwogen om
concomitante ITP-medicatie naar boven bij te stellen of toe te voegen, naar
goeddunken van de onderzoeker. Nadat de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
helemaal is afgebouwd, komen de proefpersonen in de follow-upperiode.

Follow-upperiode (bezoek E36 t/m E39): De proefpersonen zullen na de laatste
dosis van de afbouwperiode gedurende 30 dagen worden gevolgd. De proefpersonen
komen elke week terug voor een bezoek en zullen op de laatste dag van de
follow-upperiode hun afsluitende evaluaties hebben.

Richtlijnen voor de aanpassing van de dosis van E5501
Om het risico op de ontwikkeling van trombocytose zo klein mogelijk te maken,
zal aanpassing van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel erop gericht zijn om
het aantal trombocyten >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te houden. De aanpassing
van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in het kernonderzoek moet
plaatsvinden conform de richtlijnen voor dosisaanpassing die hieronder zijn
gedefinieerd.

Onderzoekers moeten elke 2 weken (aangezien het bij de meeste patiënten 10 tot
14 dagen duurt voordat het volledige effect van het onderzoeksgeneesmiddel op
het aantal trombocyten is te zien) titratie van de dosis overwegen op basis van
het aantal trombocyten van de proefpersoon. Bij proefpersonen met een
trombocytenaantal van < 50 × 109/l of > 250 × 109/l kan echter wekelijkse
titratie plaatsvinden.

De hier beschreven richtlijnen dienen te worden opgevolgd, behalve in geval van
de volgende klinische scenario*s:
•Als een proefpersoon kortgeleden noodmedicatie heeft gekregen en het aantal
trombocyten naar verwachting zal gaan stijgen, waardoor opwaartse titratie van
het onderzoeksgeneesmiddel niet aangewezen is; of
•Als het aantal trombocyten van een proefpersoon is gestegen nadat hij of zij
noodmedicatie heeft gekregen, en deze stijging voorbijgaand is en het aantal
trombocyten naar verwachting zal dalen, waardoor neerwaartse titratie van het
onderzoeksgeneesmiddel niet aangewezen is; of
•Als een proefpersoon met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt vanwege een
verhoogd aantal trombocyten (d.w.z. een trombocytenaantal van > 250 × 109/l),
kan de onderzoeker ervoor kiezen om de proefpersoon het onderzoeksgeneesmiddel
niet meer te geven in de dosis te geven die oorspronkelijk deze hoge stijging
van het aantal trombocyten veroorzaakt heeft. Dit is bedoeld om grote
schommelingen in het aantal trombocyten te voorkomen.
•Als het aantal trombocyten van een proefpersoon >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l
is en de onderzoeker de concomitante ITP-medicatie van de proefpersoon graag
wil verlagen, kan het onderzoeksgeneesmiddel bij de proefpersoon naar boven
worden bijgesteld.

Voor opwaartse titratie is een maximale dosis van 40 mg E5501 toegestaan,
terwijl voor neerwaartse titratie een minimale dosis van 5 mg E5501 is
toegestaan. Indien het aantal trombocyten na 3 opeenvolgende weken nog steeds >
250 × 109/l is, dient de concomitante ITP-medicatie van de proefpersoon indien
mogelijk naar beneden te worden bijgesteld, op voorwaarde dat de proefpersoon
a) in de periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie van het
kernonderzoek zit (d.w.z. bezoek 8 t/m 13), of b) in de
onderhoudsperiode/periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie van de
verlengingsfase zit (d.w.z. bezoek E9 t/m E31). Anders dient de proefpersoon
met het onderzoeksgeneesmiddel te stoppen.

De aanpassing van de E5501-dosis is in de verlengingsfase verloopt identiek aan
die in het kernonderzoek, maar zal met open-label E5501 plaatsvinden, zoals
gedefinieerd in de richtlijnen voor aanpassing van de E5501-dosis in de
verlengingsfase.

Stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel
Zowel in het kernonderzoek als in de verlengingsfase kan de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel naar goeddunken van de onderzoeker permanent worden
gestaakt, om veiligheidsredenen of vanwege:

•Het uitblijven van effect van de behandeling, gedefinieerd als:
oHet aantal trombocyten is na meer dan 3 weken in de maximale dosis nog steeds
< 30 × 109/l (patienten kunnen na 7 dagen therapie met de maximale dosis
gestopt worden als zij, volgens de onderzoeker, een gevaarlijk lage hoeveelheid
bloedplaatjes hebben), of
oProefpersonen die meer dan 3 keer noodmedicatie nodig hebben of continue
noodmedicatie nodig hebben gedurende meer dan 3 weken (uitsluitend m.b.t. het
kernonderzoek)
•Behandeling met bepaalde ITP therapien/procedures, zoals vinca alkaloiden,
cyclofosfamide, rituximab, splenectomie, en andere TPO-receptor agonisten
(eltrombopag, romiplostim)
•Overmatige reactie van het aantal trombocyten (> 250 × 109/l) na meer dan 3
weken in de minimale dosis, zonder dat concomitante ITP-medicatie bij de
proefpersoon naar beneden kan worden bijgesteld
•Proefpersonen bij wie de nuchtere gastrine-17-waarde is verhoogd tot boven 5
keer de bovengrens van normaal (ULN) zullen verzocht worden om een endoscopie
te ondergaan en zullen worden gestopt
•Proefpersonen met opeenvolgende nuchtere gastrine-17-waarden die hoger zijn
dan 2,5 keer de ULN die, volgens de gastric biomarker expert
beoordelingscommissie, gestopt moeten worden vanwege gastrische
veiligheidsoverwegingen.
•Proefpersonen met een significante gastrische atrofie (OLGA staging >=II)

Richtlijnen voor neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie
Bij proefpersonen die bij opname in het onderzoek concomitante ITP-medicatie
krijgen, kan deze medicatie eventueel naar beneden worden bijgesteld en
uiteindelijk helemaal worden gestaakt. Dit mag uitsluitend gebeuren tijdens de
periode van verlaging van concomitante ITP-medicatie (bezoek 8 t/m 13) van het
kernonderzoek en tijdens de onderhoudsperiode/periode van verlaging van
concomitante ITP-medicatie van de verlengingsfase (bezoek E9 t/m E31).

Neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie kan naar goeddunken van de
onderzoeker plaatsvinden. Neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie
kan uitsluitend worden overwogen indien het aantal trombocyten van de
proefpersoon >= 150 × 109/l blijft. Neerwaartse titratie van concomitante
ITP-medicatie zal plaatsvinden als een alternatief voor neerwaartse titratie
van E5501 (d.w.z. dat niet E5501 maar in plaats daarvan de concomitante
ITP-medicatie naar beneden wordt bijgesteld). Neerwaartse titratie van
concomitante ITP-medicatie dient altijd op gecontroleerde wijze plaats te
vinden, om een overmatige en onveilige daling van het aantal trombocyten van de
proefpersoon te voorkomen.

De richtlijnen voor neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie zijn
als volgt:
•Neerwaartse titratie van concomitante ITP-medicatie dient niet vaker plaats te
vinden dan eens (1 keer) in de 14 dagen.
•Als een proefpersoon 2 of meer concomitante ITP-geneesmiddelen krijgt, mag
slechts 1 geneesmiddel per keer worden verlaagd.
•Bij voorkeur wordt eerst helemaal met één van de concomitante
ITP-geneesmiddelen gestopt, voordat een tweede concomitant ITP-geneesmiddel
neerwaarts wordt getitreerd, tenzij de onderzoeker denkt dat het nuttig voor de
proefpersoon is om met een lage dosis steroïden door te gaan.
•Elke titratiestap mag niet groter zijn dan 25% tot 50% van de oorspronkelijke
dosis van het concomitante ITP-geneesmiddel, tenzij de proefpersoon een lage
dosis krijgt van het concomitante ITP-geneesmiddel dat naar beneden wordt
getitreerd.

Toegestane concomitante medicatie
De volgende ITP-medicatie is toegestaan als gelijktijdige achtergrondtherapie:
•Corticosteroïden en/of azathioprine moeten gedurende 4 weken vóór de
randomisatie in een vaste dosis zijn gebruikt.
•Mycofenolaatmofetil (MMF) of danazol moet gedurende ten minste 12 weken vóór
de randomisatie in een vaste dosis zijn gebruikt.
•Tenzij het medisch noodzakelijk wordt geacht, dient ciclosporine A (CsA) te
worden vermeden, omdat het een remmer van het door P-glycoproteïne (PgP)
gemedieerde transport is. Indien CsA medisch noodzakelijk wordt geacht, moet
het gedurende ten minste 12 weken vóór de randomisatie in een vaste dosis zijn
gebruikt.

Naar goeddunken van de onderzoeker mogen de proefpersonen tijdens het onderzoek
aspirine, andere salicylaten of geregistreerde
adenosinefosfaat(ADP)-receptorantagonisten (bijv. clopidogrel, prasugrel)
gebruiken, nadat het aantal trombocyten is gestegen.

Proefpersonen die met protonpompremmers (PPI*s) en H2-antagonisten worden
behandeld, moeten gedurende ten minste 6 weken vóór de randomisatie op een
vaste dosis van deze geneesmiddelen hebben gestaan, of de behandeling met deze
geneesmiddelen moet ten minste 2 weken vóór de randomisatie worden beëindigd.

E5501 is een substraat en een remmer van PgP. Concomitante toediening met
sterke PgP-remmers dient te worden vermeden, tenzij ze medisch noodzakelijk
worden geacht. Wanneer een sterke PgP remmer wordt toegevoegd aan de E5501
therapie, or als de dosis van een concomitant-toegediende sterke PgP remmer
wordt veranderd, moeten de bloedplaatjesaantallen wekelijks gedurende de
volgende 3 weken worden gemonitord, aangezien een verandering in de dosis van
E5501 nodig zou kunnen zijn. Als E5501 gelijktijdig wordt toegediend met een of
meer geneesmiddelen die een substraat van PgP zijn, moeten klinische tekenen
van toxiciteit of bloedspiegels (indien beschikbaar) van deze concomitante
geneesmiddelen worden beoordeeld.

Noodmedicatie
De proefpersonen mogen noodmedicatie gebruiken, indien dit op basis van
klinische beoordeling volgens de onderzoeker of subonderzoeker aangewezen is.
Noodmedicatie dient te worden overwogen indien het dringend noodzakelijk is om
het aantal trombocyten te verhogen, bijvoorbeeld in geval van:
•Levensbedreigende trombocytopenie, zoals een trombocytenaantal < 10 x 109/l
•Klinische klachten of symptomen die op een potentiële bloeding wijzen (d.w.z.
natte purpura)
•Grote bloeding

Noodmedicatie is gedefinieerd als:
•De toevoeging van één of meer nieuwe ITP-geneesmiddelen of geneesmiddelen om
trombocytopenie te behandelen (bijv.):
oCorticosteroïden
oIntraveneuze toediening van immunoglobuline (IVIg)
oBehandeling met anti-D
oMMF
oAzathioprine
oDanazol
oDapson
oCsA (omdat CsA een PgP-remmer is, dient het te worden vermeden, tenzij het
medisch noodzakelijk wordt geacht en/of geen andere geschikte behandelopties
beschikbaar zijn)
oTransfusie van trombocyten
•Een verhoging van de baselinedosis van een concomitant ITP-geneesmiddel

TPO-agonisten mogen niet als noodmedicatie worden gebruikt.

Verboden concomitante medicatie
Een trombocytentransfusie is niet toegestaan binnen 7 dagen voor de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Antifibrinolytische middelen (aprotinine,
transexaminezuur en aminocapronzuur) en recombinante geactiveerde factor VII
zijn tijdens de behandelingsfase van het onderzoek verboden. Heparine,
warfarine, factor Xa remmers, directe thrombine remmers, vers ingevroren plasma
en cryoprecipitaat, chronische (> 4 weken) anti-trombocytenbehandeling met
aspirine, clopidogrel, prasugrel, ticlopidine of glycoproteïne
IIb/IIIa-antagonisten (bijv. tirofiban) zijn tijdens de behandelingsfase van
het onderzoek verboden. Kortdurend gebruik van aspirine, andere salicylaten of
ADP-receptorantagonisten is echter toegestaan indien het aantal trombocyten is
gestegen en de onderzoeker van mening is dat de proefpersoon risico loopt op
trombo-embolie. Het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen anders dan aspirine gedurende meer dan 7 dagen per maand is
verboden.

Een aantal ITP-geneesmiddelen/procedures, zoals vinca-alkaloïden,
cyclofosfamide, rituximab, splenectomie en andere TPO-receptoragonisten
(eltrombopag, romiplostim) zijn tijdens de behandelingsfase verboden, vanwege
de langdurige effecten van deze behandelingen, het veiligheidsprofiel en een
mogelijk vertekenend effect op de werkzaamheidsresultaten. Proefpersonen die
deze behandelingen nodig hebben, zullen uit het onderzoeken worden
teruggetrokken.

Hematologische tests
Indien een hematologisch test nodig is, zullen twee bloedmonsters worden
afgenomen: één voor analyse in het centrale laboratorium en één voor analyse in
het lokale laboratorium. Het resultaat van de hematologische test in het lokale
laboratorium wordt rechtstreeks naar de onderzoekers gestuurd en zal worden
gebruikt voor: bepaling van de geschiktheid van een patiënt voor opname in het
onderzoek, titratie van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en de
concomitante ITP-medicatie, en klinische beoordeling.

Alleen de door lokale laboratoria verkregen gegevens over het aantal
trombocyten zullen worden verzameld en in het CRF worden ingevoerd voor
analyse. Alle andere hematologische parameters worden verzameld en voor analyse
in de database geladen overeenkomstig de resultaten die van het daartoe
aangewezen centrale laboratorium afkomstig zijn.

Evaluatie van het beenmerg
Beenmergevaluaties worden in drie categorieën verdeeld: biopsieën die nodig
zijn om te bepalen of patiënten geschikt zijn voor deelname, biopsieën die
tijdens het onderzoek nodig zijn en biopsieën die nodig zijn omdat de
proefpersoon heeft toegestemd met deelname aan de optionele beenmergevaluaties:

1.Om te bepalen of patiënten geschikt zijn, is in de volgende situatie een
beenmergevaluatie nodig:
Proefpersonen die nog nooit een initiële respons (aantal trombocyten > 50 ×
109/l) hebben vertoond op een eerdere ITP-behandeling en van wie geen enkel
beenmergonderzoek (biopsie of aspiraat) binnen de laatste 3 jaar vóór de
randomisatie consistent is met ITP.
2.Tijdens het onderzoek is in de volgende situatie een beenmergbiopsie nodig:
Proefpersonen met een differentiële telling van de witte bloedcellen en een
later uitstrijkje van perifeer bloed die de aanwezigheid van immature of
dysplastische cellen bij het baselinebezoek of tijdens het onderzoek bevestigen.

3.Optionele beenmergbiopten:
Aan alle proefpersonen zal worden gevraagd of ze aan optionele beenmergbiopsies
willen deelnemen. Deze evaluaties dienen sterk te worden gestimuleerd, om de
veiligheid van E5501 voor het beenmerg te kunnen beoordelen. Voor proefpersonen
die akkoord gaan met deze optionele beenmergevaluaties, vinden de
beenmergbiopsieën als volgt plaats:
Voor proefpersonen die aan de verlengingsfase deelnemen:
•Bij bezoek 2 (baseline/randomisatiebezoek)
•Bij bezoek E13 (bezoek in maand 6 van de verlengingsfase) of bij het verlaten
van het onderzoek (wat het eerste plaatsvindt)
Voor proefpersonen die niet aan de verlengingsfase deelnemen:
•Bij bezoek 2 (baseline/randomisatiebezoek)
•Bij bezoek 22 (EOT-bezoek van het kernonderzoek) of bij het verlaten van het
onderzoek (wat het eerste plaatsvindt)

Indien een proefpersoon binnen 6 maanden vóór de randomisatie (inclusief
tijdens de screening) een beenmergbiopsie heeft ondergaan en daarna geen
TPO-antagonisten heeft gekregen, mag deze beenmergbiopsie, indien noodzakelijk,
als een geldige parameter voor de uitgangssituatie (d.w.z. het
baseline/randomisatiebezoek [bezoek 2]) worden beschouwd, op voorwaarde dat het
beenmergmonster beschikbaar is voor herevaluatie. Als geen eerdere
beenmergevaluatie beschikbaar is, dient bij bezoek 2
(baseline/randomisatiebezoek) een beenmergbiopsie plaats te vinden, zoals
hierboven beschreven.
Proefpersonen die niet mee willen doen aan de optionele beenmerg biopsies mogen
nog wel geincludeerd worden.
Alle beenmergevaluaties zullen in een centraal laboratorium plaatsvinden.
Collageen en reticuline worden gemeten. Om de graad van ernst van de
beenmergfibrose te bepalen wordt de gemodificeerde Bauermeister-schaal gebruikt.

Endoscopie
Alle endoscopische beoordelingen zullen alleen worden uitgevoerd wanneer dit
klinisch gezien mogelijk is, zoals beoordeeld door de behandelende arts en de
endoscopie arts (met andere woorden; als er geen overmatig risico op bloeden
van de proefpersoon is; specifieker; patienten zullen alleen gevraagd worden om
een endoscopie te ondergaan als hun bloedplaatjestellingen > 50 x 109/L zijn).

Patiënten zullen de volgende interventies/onderzoeksprocedures ondergaan en gevraagd worden om zich aan de volgende gedragcodes te houden (voor een overzicht van de procedures bij elke visite aan de onderzoekskliniek; zie protocol tabellen 5 & 6): >Orale toediening van de studiemedicatie (eenmaal daags, tijdens de maaltijd): tabletten met 5mg, 10mg, 20mg of 40mg van ofwel E5501 of placebo in een >flexibele dosis>-opzet. Er wordt gestart met een E5501 dosis van 20mg, met neerwaartse titratie van de dosis tot 5mg of opwaartse titratie tot 40mg, conform de gespecificeerde richtlijnen (protocol 8.4.5 en tabel 2). >Lichamelijk onderzoek >Meting van vitale functies >Afname van bloedmonsters (waaronder een optionele farmacogenomisch monster, waar een aparte patiënten informatie formulier en toestemmingsformulier voor is): bij bepaalde visites wordt de patiënten gevraagd om in nuchtere toestand te komen en 12 uur vantevoren niet te roken. >Zwangerschapstesten (bloed en urine) >Afname van urine monsters >Elektrocardiogram (ECG) >Vragenlijsten (EQ-5D, SF-36, TSQM) >Beenmergbiopsie (als de patiënt niet op eerdere behandelingen voor ITP heeft gereageerd, of 60 jaar of ouder is, en nog geen beenmergbiopsie in de afgelopen 3 jaar heeft gehad om te bevestigen dat zij ITP hebben EN/OF als de bloedmonsters die tijdens de studie worden afgenomen aangeven dat de niveaus van bepaalde bloedcellen abnormaal zijn) >Optionele beenmergbiopsie, waar een patiënten informatie formulier en toestemmingsformulier voor is. >Mogelijk een endoscopie, indien de resultaten van de nuchtere bloedmonsters aangeven dat verder onderzoek nodig is. >Patiënten worden gevraagd om alle ingeplande visites aan de onderzoekskliniek na te komen, om hun studie medicatie zoals aangegeven (eenmaal daags, bij de maaltijd) in te nemen, om de studie dokter te informeren als zij een dosis gemist hebben of als ze teveel tabletten hebben genomen, om alle studie medicatie dozen (zelfs lege) te retourneren bij elke visite en om hun studie medicatie bij elke studie visite mee te nemen. >Patiënten worden gevraagd om alle bijwerkingen, symptomen en medische problemen te vermelden. >Patiënten worden gevraagd om bepaalde medicijnen niet te nemen, om hun studie team te informeren over elke verandering in hun medicatie en om hun study team te raadplegen voordat ze vrij verkrijgbare medicijnen/vitamines/supplementen/kruiden en voorgeschreven medicijnen innemen, of alternatieve procedures ondergaan. >Vrouwelijke patiënten zullen moeten instemmen om een effectief voorbehoedsmiddel 30 dagen vantevoren, tijdens de gehele studie en 30 na afloop van hun deelname aan de studie te gebruiken. Als ze zwanger worden gedurende de studie, wordt er van hun verwacht dat ze het de arts meteen vertellen en zullen zij en haar ongeboren kind tot aan de bevalling worden gevolgd.

Belasting:
De studieprocedures die uitgevoerd zullen worden staan opgesomd in K2
*Interventies*.
De duur van de behandeling voor elke proefpersoon is 26 weken voor de
randomisatiefase en 104 weken (2 jaar) voor de verlengingsfase.

Bijwerkingen en risicos:
De bijwerkingen die bij eerdere onderzoeksstudies naar E5501 het meest werden
gemeld, waren:
-Hoofdpijn
-Vermoeidheid
-Diarree
-Overmatig verhoogde plaatjestelling
-Misselijkheid
-Overgeven
-Duizeligheid
-Sufheid/slaperigheid
- Opnieuw voorkomen van een lage plaatjesconcentratie in het bloed na
stopzetting van het gebruik van E5501.
-Lichte bloedingen (bijv. bloedneuzen, bloedend tandvlees, bloeduitstortingen)
-Verkoudheid
-Gewrichtspijn
-Vochtophoping in voeten en benen
-Rugpijn
-Toegenomen gasvorming in maag of darmen
-Maagpijn

Door de manier waarop E5501 werkt, bestaat er een potentieel risico op
bloedstolsels of verstopping van bloedvaten in het lichaam. De patiënt zal
nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele tekenen van stolselvorming of een
hoge concentratie plaatjes in het bloed. Als de plaatjestelling stijgt, zal de
onderzoeksarts het onderzoeksgeneesmiddel stopzetten en kan de onderzoeksarts
aspirine voorschrijven als hij/zij denkt dat de patiënt risico loopt op
stolselvorming. Als de patiënt geen aspirine kan gebruiken, kan een andere
plaatjesremmer (zoals clopidogrel) worden voorgeschreven. De toediening van
aspirine of andere plaatjesremmers zou het risico op bloedstolsels of verstopte
bloedvaten in het lichaam moeten verlagen.

Net als andere geneesmiddelen die het aantal bloedplaatjes verhogen, kan E5501
veranderingen in het beenmerg veroorzaken. Deze veranderingen kunnen ervoor
zorgen dat het beenmerg minder cellen dan normaal of abnormale cellen maakt.
Deze bloedcel problemen kunnen levensbedreigend zijn. Deze veranderingen werden
bij andere geneesmiddelen na langdurig gebruik (> 6 maanden) gezien, hoewel
zeldzame gevallen na 1 maand gebruik werden gemeld. Deze veranderingen in het
beenmerg waren over het algemeen omkeerbaar wanneer het geneesmiddel werd
gestopt. Het aantal bloedplaatjes van de proefpersoon zal tijdens het onderzoek
in de gaten worden gehouden.
E5501 mag niet worden gebruikt door patienten met bloedkanker of met een
pre-kanker conditie genaamd myelodysplastisch syndroom (MDS). E5501 kan deze
kanker of ziekte verergeren.

In laboratoriumstudies werd bij ratten, muizen en apen een toename in de cellen
van het maagslijmvlies (hyperplasie) en van tumoren (zogeheten *carcinoïden*)
waargenomen. Dit werd waargenomen bij hogere doses dan de bij dit onderzoek
gebruikte doses. Omdat het risico bij mensen echter onbekend is, wordt op
verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek een bloedtest uitgevoerd om te
controleren op mogelijke veranderingen in het maagslijmvlies.

Ongemakken die kunnen optreden als gevolg van de onderzoeksprocedures staan
tevens ook vermeld in het patiënten informatie formulier.

Voordelen:
E5501 heeft de trombocyt productie in normale, gezonde proefpersonen verhoogd
bij orale toediening in zowel enkele- als meerdere-doses, en heeft superieure
effectiviteit in cITP patiënten vertoond in vergelijking met placebo, zoals
gemeten door de trombocyt response op dag 28, en heeft bovendien een gunstig
veiligheidsprofiel (protocol 6.1.2.2).
Er wordt daarom verwacht dat de behandeling met E5501 in deze studie de
duurzame trombocyt response in volwassen proefpersonen met cITP zal verhogen
met superieure effectiviteit ten opzichte van placebo (naast standaardzorg) en
daarmee de medische toestand van de patiënt zal verbeteren. Het kan echter niet
worden gegarandeerd dat de patiënt van deze studie voordeel zal ondervinden.
De informatie die in deze studie verzameld wordt zou ook kunnen helpen bij de
behandeling van toekomstige patiënten met trombocytopenie.