Studie naar genetische factoren in de ziekte van Parkinson

De recente ontdekking van genmutaties die Mendeliaanse vormen van de ziekte van
Parkinson (ZvP) veroorzaken, zoals die in het α-synuclein, parkin, DJ-1, PINK1,
en het LRRK2 gen, hebben nieuwe aanwijzingen in de ontstaansmechanismen van de
ziekte geboden. Echter, geen van deze mutaties is veelvoorkomend in de
Nederlandse populatie en de etiologie van de ziekte blijft hier bijna volledig
onbekend. Recente grootschalige genome-wide association studies (GWA) hebben de
rol van veelvoorkomende varianten in het α-synuclein en tau gen als
risicofactoren voor de sporadische vormen van deze ziekte in de Europese
populatie aangetoond. Echter, deze varianten vertonen een zeer lage
penetrantie, en hoewel deze alleen verantwoordelijk zijn voor een gedeelte van
de erfelijkheid van de ziekte op populatieniveau, verklaren deze niet de
familiaire aggregatie van de ZvP, aanwezig tot in 25% van de gevallen.
Uit deze data blijkt dat de meeste genetische determinanten van de ZvP nog niet
geidentificeerd zijn in verschillende populaties, waaronder de Nederlandse.
Derhalve bestaat er ruimte om nieuwe hoog-penetrante mutaties in een of
meerdere ZvP-veroorzakende genen te ontdekken. De indentificatie van
ZvP-veroorzakende genen is dringend nodig, daar deze genen mogelijk belangrijke
aanwijzingen bieden over de pathogenese van de ziekte, de identificatie van
biomarkers en over innovatieve therapeutische opties.
In het post-GWA tijdperk wint de aandacht voor families met ZvP, die een grote
kans hebben op het dragen van hoog-penetrante mutaties, daarom nieuw terrein.
De Nederlandse populatie lijkt erg geschikt voor familiaire genetische studies,
daar grote families nog vaak voorkomen, familiebanden hecht zijn, en er
uitstekende genealogische gegevens beschikbaar zijn voor onderzoekers.

De doelen van de studie zijn het vaststellen, karakteriseren en de
longitudinale follow-up van een groot cohort van families waarbij de ziekte van
Parkinson voorkomt, bestaande uit aangedane en niet-aangedane eerstegraads
familieleden. Het cohort zal genealogisch en klinisch gekarakteriseerd worden.
Daarnaast zal een bank van biologisch materiaal (DNA, RNA, plasma, serum,
bloedcellen, fibroblasten) aangelegd worden. Het cohort, samen met de
klinisch-genealogische database en de biologische bank zal een belangrijke bron
van een aantal moleculair genetische studies zijn, gericht op de identificatie
van nieuwe genetische determinanten van de ZvP.
Het cohort zal ook geschikt zijn voor het monitoren van de vroege,
pre-klinische fase van de ziekte en voor de ontdekking van biomarkers (d.m.v.
het gebruik van serum proteomics en metabolomics, genexpressie in kaart
brengen, functionele beeldvorming, reuk-testen, neuropsychologische testen).
Ten slotte, het cohort van niet-aangedane familieleden met verhoogd risico is
een ideale populatie om neuroprotectieve strategieen te testen zodra deze
beschikbaar komen.

Schriftelijke toestemming wordt verkregen van alle deelnemers en het project is
voorgelegd aan de Medisch Ethische Toetsings Commissie van het Erasmus MC. Van
elke deelnemer willen we gedetailleerde klinische en genealogische gegevens
verzamelen en 20 cc bloed afnemen voor de isolatie en opslag van serum, plasma,
genomisch DNA en totaal RNA. Een deel van het bloedmonster zal ook opgeslagen
worden in adequaat medium voor de toekomstige generatie van Epstein-Barr-virus
getransformeerde lymfoblastoide cellijnen.
Van cruciale individuen, zoals patienten van zeer grote families of zeer
interessante fenotypes, zullen we ook een huidbiopt afnemen om primaire
fibroblastlijnen te verkrijgen. Deze lijnen kunnen in de toekomst gebruikt
worden ter voorbereiding van pluripotente (stamcel gelijkende) cellen (iPC),
welke gedifferentieerd kunnen worden in dopaminerge neuronen om de ziekte in
vitro na te bootsen. De klinische diagnose van de ziekte van Parkinson zal
gesteld worden volgens de UK Brain Bank criteria, en de ernst van de ziekte
wordt vastgesteld volgens de Unified Parkinson*s disease rating scale, de
SCOPA-COG, de FAB en de Hoehn-Yahr stadiering.

We verwachten dat deelnemers aan deze studie geen serieuze risico's lopen. Het
afnemen van een perifeer veneus bloedmonster (max. 20 mL) is een routine,
minimaal invasieve procedure, en zal worden uitgevoerd door een ervaren en
gediplomeerde verpleegkundige of arts.
De neurologische en neuropsychologisch onderzoeken zijn gestructureerd en zijn
reeds uitgebreid getest, waarbij geen risico's naar voren zijn gekomen.

Een nadeel kan zijn dat er minimale kwetsuur en lokale gevoeligheid ontstaat op
de plaats van afname van het bloedmonster of de huidbiopsie. Alle patienten
worden gecontroleerd op goede stolling van het wondje. Tevoren wordt de huid
verdoofd met een creme.
Een gedeelte van de patienten en familieleden zal gevraagd worden voor een
huidbiopsie. Deze biopsie is een minimaal invasieve procedure, waarna enige
littekenvorming kan optreden en er een kleine kans bestaat op een infectie.

Tijdens de interviews en de neuropsychologische testen, kan de deelnemers te
allen tijde het onderzoek staken zonder opgave van reden.