Een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter parallelgroeponderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Mirabegron in vergelijking met Solifenacine bij proefpersonen met een overactieve blaas (OAB) die zijn behandeld met antimuscarinica en ontevreden zijn vanwege gebrek aan werkzaamheid.

Het overactieve blaas (OAB) syndroom wordt door de International Continence
Society (ICS) gedefinieerd als aandrang met of zonder aandrang-incontinentie,
doorgaans met verhoogde frequentie overdag en nocturie. Het fundamentele
symptoom is aandrang, wat algemeen wordt beschouwd als de aanleiding voor
andere urologische symptomen. Aandrang is een plotselinge zeer sterke wens om
te urineren, wat moeilijk uit te stellen is. Deze urologische symptomen kunnen
een aanzienlijke negatieve impact hebben op iemands kwaliteit van leven, wat
doorgaans resulteert in schaamte en verlies van waardigheid, wat consequenties
kan hebben voor relaties, intimiteit en zelfbeeld.
Uit populatiegebaseerde onderzoeken is gebleken dat OAB een veel voorkomende
aandoening is. Bij een dwarsdoorsnede-onderzoek onder 19.165 volwassenen in
Canada, Duitsland, Italië, Zweden en het Verenigd Koninkrijk (het
EPIC-onderzoek) werd een algehele OAB-prevalentie van 11,8% gemeld. De algehele
frequentie was bij mannen en vrouwen vergelijkbaar en nam toe met de leeftijd;
aandrang werd bij 19,1% van de mannen en 18,3% van de vrouwen van 60 jaar of
ouder gemeld.

Het correct functioneren van de urineblaas vereist uitgebalanceerde en
sequentiële activiteit van gladde spieren in de verschillende blaasonderdelen,
wat ten dele onder controle staat van het sympathische autonome zenuwstelsel
(waaronder de hypogastrische zenuw) en het parasympathische stelsel (via de
bekkenzenuw). De aansturing van deze zenuwen verloopt voornamelijk via
adrenerge en muscarine-receptoren en staat onder controle van het pontine
mictiecentrum in de hersenen. Stimulatie van muscarine-receptoren faciliteert
urinelozing door contractie van de detrusor, terwijl activatie van bèta-
Adrenorepecter (AR*s) in de blaas urine-opslag faciliteert door afvlakking en
verlenging van de blaasbasis.

De voornaamste behandelingsopties voor OAB zijn conservatieve behandeling
(bijv. blaastraining) en farmacotherapie, of een combinatie van beide. De
voornaamste farmacologische behandeling voor OAB is het gebruik van
muscarine-receptorblokker (antimuscarinicum). Hoewel de pathofysiologie van OAB
nog niet volledig is opgehelderd, is het waarschijnlijk dat antimuscarinica
werken door remming van het M3-subtype van muscarine-receptoren in de
urineblaas. Dit leidt tot een afname van onwillekeurige detrusorcontracties en
verhoogde blaasvulling, waardoor opslagsymptomen (frequent urineren, nocturie,
aandrang en aandrang-incontinentie) afnemen. Solifenacine, oxybutynine en
tolterodine zijn de meest gebruikte antimuscarinica bij de behandeling van OAB.
Muscarine-receptoren worden ook aangetroffen in andere weefsels, zoals de
speekselklier, de darm en het oog, wat betekent dat het gebruik van
antimuscarinica ongewenste voorvallen van het anticholinerge type (zoals een
droge mond, obstipatie en wazig zien) teweeg kan brengen. Hiervan wordt een
droge mond het vaakst gemeld en dit is de belangrijkste reden voor stopzetting
van deze middelen. De ontwikkeling van geneesmiddelen met een ander
werkingsmechanisme dan de antimuscarinica kan derhalve resulteren in
behandelingsopties met een betere voordeel/risico-verhouding dan de op dit
moment beschikbare middelen.

Uit in vitro orgaanstudies bleek dat relaxatie van de gladde spieren in
trigonum en blaascorpus werd gemedieerd door activatie van bèta-AR*s. Er is
aangetoond dat bèta-AR*s een rol spelen bij de relaxatie van het gladde
spierweefsel van de urineblaasdetrusor. Dit farmacologische effect kon
indertijd echter niet therapeutisch worden benut vanwege onvolledige kennis van
de heterogeniteit van bèta-AR*s, de overvloed aan bèta 1- en bèta 2-AR*s in
cruciale organen als het hart, de bronchiën en de bloedvaten, en het gebrek aan
geneesmiddelselectiviteit.
In de menselijke detrusorspier is het bèta 3-AR-subtype dominant, zoals blijkt
uit het feit dat de relaxatie van detrusorspierstroken door de bèta-AR-agonist
isoprenaline wel kon worden geblokkeerd door bèta 3-AR-antagonisten, maar niet
door bèta 1- of bèta 2-AR-antagonisten. Op basis van deze bevindingen wordt
aangenomen dat bij mensen detrusorrelaxatie door activatie van sympathische
zenuwen voornamelijk wordt gemedieerd via bèta 3-AR. Deze gegevens ondersteunen
het idee dat bèta 3-AR*s waarschijnlijk een rol spelen bij het bevorderen van
urine-opslag in de blaas en duiden op therapeutisch potentieel voor
geneesmiddelen die aangrijpen op bèta 3-AR*s.

Mirabegron is een selectieve agonist voor de menselijke Beta 3-adrenoreceptor
ontwikkeld (en op dit moment onder beoordeling van de registratie autoriteiten)
voor de behandeling van OAB. Dit is het eerste middel in een nieuwe klasse van
geneesmiddelen met een werkingmechanisme dat verschilt van de huidige standaard
OAB behandelingen, primair de antimuscarinica.

Het beoordelen van de werkzaamheid van Mirabegron 50 mg versus Solifenacine 5
mg bij de behandeling van proefpersonen met OAB die ontevreden waren over hun
behandeling vanwege gebrek aan werkzaamheid.

Een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter parallelgroeponderzoek ter
beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Mirabegron versus
solifenacine. Fase III onderzoek.

De eerste 2 weken (Placebo Run-in; enkel-blinde periode) ontvangen alle patiënten eenmaal daags, 2 placebo tabletten. Tijdens de 12 weken durende dubbel-blinde onderzoeks periode (direct na afronding van de placebo run-in periode): Ontvangt één behandelgroep eenmaal daags 1 tablet met 5 mg Solifenacine en 1 placebo tablet gedurende 12 weken. De andere behandelgroep ontvangt eenmaal daags 1 tablet met 50 mg Mirabegron en 1 placebo tablet gedurende 12 weken. De deelnemers worden 1:1 gerandomizeerd in één van bovengenoemde behandelgroepen.

Gedurende de bezoeken ondergaan de proefpersonen de onderstaande
handelingen/onderzoeken;
- Interview over medische historie en OAB: Bezoek 1
- Vragen om te stoppen met huidige OAB-medicatie: Bezoek 1
- Stress-incontinentie onderzoek bij vrouwelijke patiënten
(hoestprovocatietest): Bezoek 1
- Lichamelijk onderzoek: Bezoek 1 en 5
- Bloedafname: Bezoek 1 en 5
- ECG: Bezoek 1 en 5
- Inleveren urine/onderzoek op infectie: Bezoek 1, 2 en 5.
- Urine zwangerschapttest (bij vrouwelijke patienten): Alle bezoeken (1 t/m 5)
- Bloeddruk en hartslag meting: Alle bezoeken (1 t/m 5)
- Blaasscan: Bezoek 1
- Uitleg/instructie invullen van patientendagboek: Bezoek 1
- Bijhouden van patienten dagboek; gedurende 14 weken waarbij elke dag inname
studiemedicatie moeten worden bevestigd. En waarbij 3 volledige dagen (dag &
nacht) voor elk bezoek alle voorvallen van urineren, aandrang en incontinentie
moeten worden bijgehouden.
- Vragenlijsten: 1 vragenlijst bij bezoek 1; 4 vragenlijsten bij bezoek 2 en 5;
en 3 vragenlijsten bij bezoek 3 en 4. Vragenlijsten hebben betrekking op de
tevredenheid over de behandeling, de aandoening OAB en de impact die dit heeft
op de kwaliteit van leven.
- Algemene gezondheidscontrole; Navraag algemene conditie en naar mogelijk
bijwerkingen; tijdens alle bezoeken (1 t/m 5).

De risico's voor de proefpersonen tijdens de studie bestaan uit de bijwerkingen
van de studiemedicatie en de risico's die bestaan bij een standaard
bloedafname.

Bijwerkingen Solifenacine zijn;
- droge mond (zeer vaak), verstopping, wazig zien, misselijkheid, en andere
darmklachten.
- Bij de dosering van 5 mg 1x d.d. die in dit onderzoek wordt gebruikt, worden
geen ernstige bijwerkingen van het medicijn verwacht.

Bijwerkingen Mirabegron
Tot de belangrijkste potentiele risico's behoren QT-verlenging bij
supratherapeutische doses of bij populaties met hoog risico, verhoogde
hartfrequentie bij supratherapeutische doses, verhoogde bloeddruk bij
supratherapeutische dosis, niet onmiddelijk optredende cutane
overgevoeligheidsreacties, urine-infecties, indigestie en gewrichtszwelling.
Tijdens de klinische ontwikkeling zijn een aantal verschillende doseringen
getest waarbij o.b.v. het voordeel/risico profiel de voorgestelde
therapeutische dosis 50 mg eenmaald daags is.