Een fase 3, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek met een open-label verlengingsfase ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van oraal E5501 met die van eltrombopag bij volwassenen met chronische immuuntrombocytopenie (idiopathische trombocytopenische purpura)

Trombocytopenie is de aanwezigheid van relatief lage aantallen bloedplaatjes in
het bloed en kan in ernstige gevallen gepaard gaan met significante morbiditeit
en mortaliteit. ITP is één van de talrijke ziektegerelateerde vormen van
trombocytopenie en er zijn naar schatting ongeveer 50.000 personen met
chronische ITP (cITP) in Europa. Mensen met cITP bloeden vaak uit kleine
bloedvaten, wat resulteert in bloeduitstortingen, neusbloedingen of (in
zeldzamere gevallen) fatale bloedingen, met name intracraniële bloedingen.
E5501-monomaleaat is een oraal toegediende klein-moleculaire c-Mpl-agonist die
de biologische effecten van TPO in vitro en in vivo nabootst. TPO is de
voornaamste fysiologische regulator van plaatjesproductie en oefent zijn effect
op megakaryocytopoëse en trombocytopoëse uit via binding en activatie van de
c-Mpl-receptor, die tot expressie komt op hematopoëtische stamcellen, op
megakaryocytische cellen en op bloedplaatjes. Net als TPO bindt E5501 zich aan
de humane c-Mpl-receptor en beïnvloedt de signaaltransductie via de inductie
van stroomafwaartse signalering, waardoor proliferatie en differentiatie van
humane megakaryocyten wordt bevorderd.
E5501 is een klein molecuul dat oraal kan worden toegediend en dus noch de
klinische/veiligheidsrisico*s in verband met parenterale middelen noch de
immunogene risico*s van recombinante eiwitten en op peptide gebaseerde
producten met zich meebrengt. E5501 heeft de plaatjesproductie bij normale
gezonde proefpersonen zowel bij enkelvoudig als meervoudig gedoseerde orale
toediening verhoogd en heeft superieure werkzaamheid vertoond bij proefpersonen
met cITP in vergelijking met placebo, zoals gemeten via de plaatjesrespons op
dag 28, alsmede een gunstig veiligheidsprofiel (protocol 6.1.2.2).
Het betreft een fase 3 multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek met een open-label verlengingsfase
dat de werkzaamheid van oraal E5501 verder zal vergelijken met die van
eltrombopag bij het verhogen en handhaven van plaatjestellingen binnen 6
maanden vanaf de start van dosering, en de veiligheid van E5501 gedurende een
langdurige behandelingsperiode van 2,5 jaar bij volwassen proefpersonen met
cITP. Dit onderzoek is opgezet om bij proefpersonen met cITP werkzaamheids- en
veiligheidsgegevens te verkrijgen over vijf doses teneinde E5501 geregistreerd
te krijgen en wereldwijd beschikbaar te maken voor klinisch gebruik. Als
reactie op feedback van de FDA bij de einde-fase 2-bijeenkomst en de
wetenschappelijk adviserende EMA-bijeenkomst wordt een non-inferioriteits (NI)
onderzoeksopzet gepland. Als werkzaam vergelijkingsmiddel is eltrombopag
geselecteerd omdat dit de enige andere beschikbare orale TPO-agonisttherapie is
en dit het meest geschikt zou zijn voor het voorgestelde NI-onderzoek.

Hoofdonderzoek
Primaire doelstelling
• Vergelijken van de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) met
eltrombopag (naast standaardzorg) bij de behandeling van volwassen
proefpersonen met chronische immuuntrombocytopenie (idiopathische
thrombocytopenische purpura [ITP]) zoals gemeten via duurzame plaatjesrespons

Secundaire doelstellingen
• Aantonen dat de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) superieur is aan
de werkzaamheid van eltrombopag (naast standaardzorg) zoals gemeten via het
plaatjesresponspercentage op dag 8
• Vergelijken van de veiligheid van E5501 met die van eltrombopag

Aanvullende doelstellingen
• Vergelijken van de werkzaamheid van E5501 (naast standaardzorg) met de
werkzaamheid van eltrombopag (naast standaardzorg) met betrekking tot andere
duurzame respons, bloedingsminimalisatie, gebruik van *rescue-therapie*, en
afname in gebruik van begeleidende ITP-medicatie
• Evalueren van de populatiefarmacokinetiek/-farmacodynamiek van blootstelling
aan E5501 in plasma en het effect op plaatjestellingen

Verlengingsfase
Primaire doelstelling
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van langetermijntherapie met
E5501 bij proefpersonen met chronische ITP (cITP)

Secundaire doelstellingen
• Aantonen van de effectiviteit van langetermijntherapie met E5501 zoals
gemeten via plaatjesrespons, bloedingen, en het gebruik van rescue-therapie
• Beoordelen van de afname in het gebruik van steroïden en begeleidende
ITP-medicatie bij proefpersonen die E5501 krijgen

Het betreft een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek naar E5501 bij mannen en vrouwen
van >= 18 jaar oud met cITP. Ongeveer 286 patiënten die aan alle
geschiktheidseisen voldoen zullen worden gerandomiseerd.
Proefpersonen die splenectomie hebben ondergaan moeten ten minste 35% van de
onderzoekspopulatie uitmaken.
Daarom zal als de inschrijving van patiënten die geen splenectomie hebben
ondergaan 65% bereikt de inschrijving van deze patiënten worden stopgezet. De
plaatjestellingen van het screeningsbezoek en het baseline-/randomisatiebezoek
op dag 1 zullen worden gemiddeld om de baselinewaarde voor de plaatjestelling
te verkrijgen. De twee monsters moeten met >= 48 uur en <= 2 weken ertussen
worden genomen en de resultaten moeten voorafgaand aan randomisatie beschikbaar
zijn. Daarom kan bij screening een extra plaatjestelling nodig zijn vanwege
planningskwesties.

Geen enkele plaatjestelling mag > 35 x 109/l zijn. Proefpersonen zullen op het
moment van randomisatie centraal worden gestratificeerd naar
splenectomiestatus, baseline-plaatjestelling (<=15 x 109/l of >15 tot <30 x
109/l) en het gebruik van begeleidende ITP-medicatie (d.w.z. ja of nee voor het
gebruik van begeleidende ITP-medicatie) bij baseline, en zullen door een
Interactive Voice and Web Response System (IxRS) via randomisatie dubbelblind
E5501 of eltrombopag krijgen toegewezen in de verhouding 1:1. Proefpersonen
zullen geblindeerde therapie krijgen in een startdosis van eenmaal daags 20 mg
E5501 of eenmaal daags 50 mg eltrombopag. Proefpersonen zullen hun dosis omhoog
mogen laten titreren (maximumdosis 40 mg voor E5501 en 75 mg voor eltrombopag)
of omlaag mogen laten titreren (minimumdosis 5 mg voor E5501 en 25 mg voor
eltrombopag) overeenkomstig hun individuele respons op het
onderzoeksgeneesmiddel. Het algehele doel van eventuele dosisaanpassing zal
zijn om de plaatjestelling op het niveau >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te
houden en om de behoefte aan begeleidende ITP-medicatie te verlagen.

Het onderzoek zal bestaan uit drie fasen: prerandomisatie, randomisatie
(hoofdonderzoek) en de verlenging. De prerandomisatiefase zal één
screeningsperiode hebben (maximaal 4 weken). De randomisatiefase
(hoofdonderzoek) zal zes periodes hebben: baseline/randomisatie (1 dag),
titratie (6 weken), verlaging van begeleidende ITP-medicatie (12 weken),
onderhoud (8 weken inclusief het bezoek einde-van-behandeling [EVB] [bezoek
22]), dosisafbouw (maximaal 4 weken) en follow-up (30 dagen). Dosisafbouw en
follow-up zijn alleen nodig bij proefpersonen die niet doorgaan naar de
verlengingsfase.

De verlengingsfase zal bestaan uit vier periodes: omzetting (6 weken),
onderhoudsperiode/periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie (98
weken), dosisafbouw (maximaal 4 weken) en follow-up (30 dagen).

Het eind van het onderzoek zal de datum zijn van het laatste geplande
onderzoeksbezoek voor de laatste proefpersoon in het onderzoek.

Prerandomisatiefase
Screeningsperiode (bezoek 1): Tijdens deze periode zullen proefpersonen worden
beoordeeld op geschiktheid en zal een plaatjestelling worden uitgevoerd.
De plaatjestellingen van het screeningsbezoek en het
baseline/randomisatiebezoek op dag 1 zullen worden gemiddeld om de
baseline-waarde voor de plaatjestelling te verkrijgen. De twee monsters moeten
met >= 48 uur en <= 2 weken ertussen worden genomen en de resultaten moeten
voorafgaand aan randomisatie beschikbaar zijn. Daarom kan bij screening een
extra plaatjestelling nodig zijn vanwege planningskwesties. Als een extra
plaatjestelling plaatsvindt, moet het gemiddelde van de laatste twee
plaatjestellingen van >= 48 uur na elkaar < 30 x 109/l als baseline-waarde zijn
om in aanmerking te komen.

Hoofdonderzoek
Randomisatiefase
Baseline-/randomisatieperiode (bezoek 2): Tijdens deze periode zullen
baseline-beoordelingen, waaronder plaatjestelling en randomisatie, worden
uitgevoerd. De toediening van geblindeerd onderzoeksgeneesmiddel zal worden
gestart.

Titratieperiode (bezoek 3-7): Titratie van onderzoeksgeneesmiddel vanaf de
aanvankelijke startdosis zal plaatsvinden overeenkomstig in het protocol
aangegeven titratierichtlijnen om de minimumdosis te vinden die nodig is om
plaatjestellingen van >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te handhaven. Er zal geen
neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie zijn toegestaan tijdens
deze periode, tenzij er veiligheidsbedenkingen zijn. Proefpersonen zullen
tijdens deze periode op dag 5, 8, 14, 21 en 28 terugkomen.

Periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie (bezoek 8-13): Er zal
neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie zijn toegestaan
overeenkomstig de richtlijnen voor neerwaartse titratie van begeleidende ITP.
Hiervoor kunnen aanvullende dosisaanpassingen van het onderzoeksgeneesmiddel
nodig zijn vóór en na de begeleidende neerwaartse titratie van ITP.
Proefpersonen zullen tijdens deze periode om de 2 weken terugkomen.

Onderhoudsperiode (bezoek 14-22): proefpersonen zullen met de behandeling
doorgaan om plaatjestellingen van >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l te handhaven.
Dosisaanpassingen van het onderzoeksgeneesmiddel zullen overeenkomstig de
titratierichtlijnen plaatsvinden. Er zal geen neerwaartse titratie van
begeleidende ITP-medicatie zijn toegestaan tijdens deze periode, tenzij er
veiligheidsbedenkingen zijn. Proefpersonen zullen wekelijks terugkomen voor
bezoeken. Bij het EVB-bezoek zullen proefpersonen de keuze hebben om met de
verlengingsfase te beginnen en open-label E5501-therapie te krijgen.
Proefpersonen die niet in staat of niet bereid zijn om door te gaan met de
verlengingsfase zullen beginnen met de dosisafbouw- en de follow-upperiode.

Proefpersonen bij wie dosisaanpassing van het onderzoeksgeneesmiddel nodig is,
bij wie de begeleidende ITP-medicatie wordt verlaagd, of die rescue-therapie
krijgen tijdens de periode van verlaging van begeleidende medicatie en de
onderhoudsperiode moeten gedurende 3 opeenvolgende weken terugkomen voor
wekelijkse bezoeken.

Dosisafbouwperiode (bezoek 23-26): Proefpersonen die niet doorgaan naar de
verlengingsfase zullen wekelijkse bezoeken moeten afleggen waarbij het
onderzoeksgeneesmiddel per week één dosisniveau omlaag wordt getitreerd totdat
het onderzoeksgeneesmiddel is stopgezet. Dit zal geblindeerd gebeuren en het
zal maximaal 4 weken duren om alle proefpersonen van het onderzoeksgeneesmiddel
af te krijgen. Tijdens de dosisafbouwperiode dient door de onderzoeker
vervolgens optitratie of toevoeging van begeleidende ITP-medicatie te worden
overwogen. Nadat de dosisafbouw van onderzoeksgeneesmiddel is afgelopen, zullen
proefpersonen aan de follow-upperiode beginnen.

Follow-upperiode (bezoek 27-30): Proefpersonen zullen na de laatste in de
dosisafbouwperiode genomen dosis gedurende 30 dagen worden gevolgd.
Proefpersonen zullen elke week voor bezoeken terugkomen en zullen hun laatste
beoordelingen ondergaan op de laatste dag van
de follow-upperiode.

Verlengingsfase
Proefpersonen die aan alle geschiktheidseisen voor de verlengingsfase voldoen
en die hiertoe bereid en in staat zijn zullen beginnen aan de verlengingsfase.
Proefpersonen die voortijdig met het hoofdonderzoek stoppen vanwege gebrek aan
behandelingseffect (zie Stopzetting
van onderzoeksgeneesmiddel) zullen nog steeds in aanmerking komen om door te
gaan naar de verlengingsfase. Proefpersonen die direct in de verlengingsfase
terechtkomen zullen niet terechtkomen in de dosisafbouw- en follow-upperiode
van het hoofdonderzoek.

Omzettingsperiode (bezoek E1-E8): Deze periode zal bestaan uit bezoek E1 (op
dag 1 van de verlengingsfase), bezoek E2 (op dag 5 van de verlengingsfase),
bezoek E3 (op dag 8 van de verlengingsfase), en vijf wekelijkse
bezoeken daarna. Er is een uitwassingsperiode van 1 week (voor
farmacokinetische uitwassing van geblindeerde onderzoekstherapie) vereist
tussen het hoofdonderzoek (d.w.z het EVB-bezoek [bezoek 22]) en de
verlengingsfase (d.w.z. bezoek E1). Of de proefpersoon in aanmerking komt voor
de
verlengingsfase zal worden bepaald bij bezoek E1. De open-label E5501-therapie
zal worden uitgereikt bij bezoek E1.

Proefpersonen zullen worden omgezet van geblindeerde therapie naar open-label
E5501-therapie. Alle proefpersonen en onderzoekers zullen geblindeerd blijven
voor de behandeling die ze in het hoofdonderzoek krijgen. Proefpersonen die met
de verlengingsfase beginnen zullen een startdosis open-label E5501 krijgen die
wordt bepaald door het laatste dosisniveau gebaseerd op het aantal opwaartse of
neerwaartse titraties vanaf de startdosis onderzoeksgeneesmiddel bij het
EVB-bezoek (bezoek 22) van het hoofdonderzoek. Dit zal worden via het IxRS
systeem op geblindeerde wijze worden bepaald.

Proefpersonen die voortijdig met het hoofdonderzoek stoppen vanwege gebrek aan
behandelingseffect en met de verlengingsfase beginnen zullen open-label
E5501-behandeling krijgen met een startdosis van eenmaal daags 20 mg. Er zal
geen neerwaartse titratie van begeleidende
ITP-medicatie zijn toegestaan tijdens deze periode, tenzij er
veiligheidsbedenkingen zijn.

Onderhoudsperiode/periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie
(bezoek E9-E31): Titratie van open-label E5501-behandeling zal plaatsvinden
overeenkomstig de richtlijnen voor dosisaanpassing van E5501om de minimumdosis
te vinden die vereist is om plaatjestellingen van >= 50 × 109/l en
<= 150 × 109/l te handhaven. Er zal ook neerwaartse titratie van begeleidende
ITP-medicatie zijn toegestaan tijdens deze periode van de verlengingsfase. De
richtlijnen voor neerwaartse titratie van begeleidende ITP zullen worden
gespecificeerd.

Proefpersonen zullen na 2 weken terugkomen voor bezoek E9. Daarna zullen
proefpersonen tijdens deze periode terugkomen voor maandelijkse bezoeken,
tenzij ze aanpassingen van de dosis E5501en/of neerwaartse titratie van
begeleidende ITP-medicatie nodig hebben. Betreffende
proefpersonen zullen moeten langskomen voor 3 opeenvolgende wekelijkse
bezoeken. Er kunnen door de onderzoeker op elk moment extra bezoeken worden
ingepland voor proefpersonen die dringend correctie van plaatjestellingen of
dosisaanpassing van E5501 nodig hebben. Dit kan ook om andere redenen gebeuren
wanneer de onderzoeker dit nodig acht.

Dosisafbouwperiode (bezoek E32-E35): Er zal dosisafbouw van E5501-behandeling
plaatsvinden bij alle proefpersonen die de verlengingsfase van het onderzoek
(totale duur: 2 jaar) hebben afgemaakt of die voortijdig stoppen met een
fase. Proefpersonen zullen maximaal 4 wekelijkse bezoeken moeten afleggen voor
neerwaartse titratie van de dosis E5501 met 10 mg per week totdat de dosis van
10 mg is bereikt, wat wordt gevolgd door 1 week behandeling met 5 mg en daarna
1 week behandeling met 0 mg. Tijdens de dosisafbouwperiode dient vervolgens
opwaartse titratie of toevoeging van begeleidende ITP-medicatie te worden
overwogen door de onderzoeker. Nadat de dosisafbouw van het
onderzoeksgeneesmiddel is afgelopen, zullen proefpersonen beginnen aan de
follow-up-periode.

Follow-upperiode (bezoek E36-E39): Proefpersonen zullen na de laatste dosis van
de dosisafbouwperiode gedurende 30 dagen worden gevolgd. Proefpersonen zullen
elke week terugkomen voor bezoeken en zullen hun laatste beoordelingen
ondergaan op de laatste dag van de
follow-upperiode.

Richtlijnen voor dosisaanpassing van onderzoeksgeneesmiddel
Om het risico op ontwikkeling van trombocytose te minimaliseren, zal
dosisaanpassing van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gericht op het handhaven
van de plaatjestelling van >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l. Dosisaanpassing van
het onderzoeksgeneesmiddel bij het hoofdonderzoek moet plaatsvinden volgens
de richtlijnen voor dosisaanpassing.

Onderzoekers moeten elke 2 weken dosisaanpassing overeenkomstig de
plaatjestellingen van een proefpersoon overwegen (aangezien het bij de meeste
proefpersonen ongeveer 10 tot 14 dagen duurt voordat het volledige effect van
E5501/eltrombopag op de plaatjestelling blijkt). Bij proefpersonen met
plaatjestellingen < 50 × 109/l of > 250 × 109/l mag dosisaanpassing echter
wekelijks plaatsvinden.

De voorgestelde richtlijnen voor dosisaanpassing dienen te worden opgevolgd,
behalve in de volgende klinische situaties:
• Als een proefpersoon recentelijk rescue-therapie heeft gekregen en de
plaatjestelling van de proefpersoon naar verwachting zal stijgen, wat opwaartse
dosistitratie van het onderzoeksgeneesmiddel ongeschikt maakt.
• Als de plaatjestelling van een proefpersoon als gevolg van rescue-therapie is
gestegen en deze stijging in plaatjestelling tijdelijk is en deze naar
verwachting zal dalen, wat neerwaartse dosistitratie van het
onderzoeksgeneesmiddel ongeschikt maakt.
• Als het onderzoeksgeneesmiddel van een proefpersoon wordt stopgezet vanwege
verhoogde plaatjestellingen (d.w.z plaatjestelling > 250 × 109/l), kan de
onderzoeker ervoor kiezen om de proefpersoon niet op dezelfde dosis
onderzoeksgeneesmiddel te zetten die oorspronkelijk die deze hoge stijging in
plaatjestelling veroorzaakte. Dit is om grote schommelingen in
plaatjestellingen te vermijden.
• Als de plaatjestelling van een proefpersoon >= 50 × 109/l en <= 150 × 109/l is
en de onderzoeker de begeleidende ITP-medicatie van de proefpersoon graag
omlaag zou willen titreren, kan het onderzoeksgeneesmiddel van de proefpersoon
omhoog worden getitreerd.

Er zullen maximaal twee titratiestappen van het dosisniveau vanaf de startdosis
(te weten 20 mg E5501/50 mg eltrombopag) zijn toegestaan voor zowel opwaartse
titratie als neerwaartse titratie bij het hoofdonderzoek. Als na twee
neerwaartse titraties vanaf de startdosis de plaatjestelling na 3 opeenvolgende
weken > 250 × 109/l blijft, dient de begeleidende ITP-medicatie van de
proefpersoon, indien mogelijk, omlaag te worden getitreerd mits a) de
proefpersoon zich in de periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie
van het hoofdonderzoek bevindt (d.w.z. bezoek 8-13) of b) zich in de
onderhoudsperiode/periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie van de
verlengingsfase bevindt (d.w.z. bezoek E9-E31). Anders dient de deelname van de
proefpersoon te worden stopgezet.

Om de blindering te handhaven, zal in het hoofdonderzoek een
placebotitratiestap worden geïmplementeerd bij de proefpersonen die de hoogste
(75 mg) en laagste (25 mg) dosisniveaus van eltrombopag hebben bereikt.

De dosisaanpassing van E5501 in de verlengingsfase van het onderzoek is
identiek aan die van het hoofdonderzoek, maar zal worden uitgevoerd met
open-label E5501 zoals bepaald door de richtlijn voor dosisaanpassing van E5501
voor de verlengingsfase.

Stopzetting van onderzoeksgeneesmiddel
In zowel het hoofdonderzoek als de verlengingsfase kan het
onderzoeksgeneesmiddel door de onderzoeker worden stopgezet om
veiligheidsredenen of vanwege het volgende:
• Vanwege gebrek aan behandelingseffect, wat wordt gedefinieerd als:
o de plaatjestelling blijft < 30 × 109/l gedurende meer dan 3 weken bij de
maximumdosis of
o proefpersonen hebben meer dan drie keer rescue-behandeling nodig of continue
rescue-behandeling gedurende meer dan 3 weken (alleen in hoofdonderzoek)
• Overmatige plaatjestellingsrespons (>250 × 109/l) na meer dan 3 weken bij de
minimumdosis en de proefpersoon kan begeleidende ITP-medicatie niet omlaag
titreren
• Behandeling met sommige ITP-therapieën/procedures, zoals vinca-alkaloïden,
cyclofosfamide, rituximab, splenectomie, en andere trombopoëtine (TPO)
receptoragonisten (eltrombopag, romiplostim) dan bij het onderzoek verstrekt
eltrombopag
• Proefpersonen met verhoogde nuchtere gastrine-17 van meer dan 5 keer de
bovengrens van normaal (ULN)
• Proefpersonen met twee opeenvolgende verhoogde concentraties nuchter
gastrine-17 van meer dan 2,5 keer ULN bij afwezigheid van andere duidelijke
klinische oorzaken die verwijzing naar een geschikte specialist ter overweging
van endoscopie weigeren
• Proefpersonen met maagatrofie zoals vastgesteld via endoscopie en
biopsie-beoordeling


Richtlijnen voor neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie
Bij proefpersonen die begeleidende ITP-medicatie krijgen wanneer ze met het
onderzoek beginnen kan deze medicatie omlaag worden getitreerd en uiteindelijk
worden stopgezet. Dit kan alleen gebeuren tijdens de periode van verlaging van
begeleidende ITP-medicatie (bezoek 8-3) van het hoofdonderzoek en tijdens de
onderhoudsperiode/periode van verlaging van begeleidende ITP-medicatie van de
verlengingsfase (bezoek E9-E31).

Of neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie wordt geïmplementeerd
beslist de onderzoeker. Neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie mag
alleen worden overwogen als de plaatjestelling van de proefpersoon > 150 ×
109/l blijft. De neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie zal
plaatsvinden als alternatief voor neerwaartse titratie van E5501 (d.w.z. in
plaats van E5501 omlaag te titreren, zal de begeleidende ITP-medicatie omlaag
worden getitreerd). Eventuele neerwaartse titratie van ITP-medicatie dient
gecontroleerd plaats te vinden om een overmatige en onveilige daling in de
plaatjestelling van de proefpersoon te voorkomen. Neerwaartse titratie van
begeleidende ITP-medicatie
Richtlijnen volgen hieronder:
• Neerwaartse titratie van begeleidende ITP-medicatie mag niet sneller
plaatsvinden dan eens (een keer) per 14 dagen.
• Als een proefpersoon twee of meer begeleidende ITP-medicaties heeft, mag
slechts één medicatie tegelijk neerwaarts worden getitreerd.
• Het geniet de voorkeur om een begeleidende ITP-medicatie stop te zetten
voordat neerwaartse titratie van een tweede begeleidende ITP-medicatie
plaatsvindt, tenzij de onderzoeker het gunstig voor de proefpersoon acht om
door te gaan met laaggedoseerde steroïden.
• Elke titratiestap mag niet groter zijn dan 25% tot 50% van de oorspronkelijke
dosis begeleidende ITP-medicatie, tenzij de proefpersoon een lage dosis krijgt
van de begeleidende ITP-medicatie die omlaag wordt getitreerd.

Toegestane begeleidende therapie
De volgende begeleidende achtergrondtherapieën voor ITP zijn toegestaan:
• Corticosteroïden en/of azathioprine moeten in een stabiele dosis worden
ingenomen gedurende 4 weken vóór randomisatie.
• Mycofenolaatmofetil (MMF) of danazol moet in een stabiele dosis worden
ingenomen gedurende ten minste 12 weken vóór randomisatie.
• Cyclosporine A (CsA) (vanwege het feit dat dit een P-glycoproteïne-gemedieerd
transport [P-gp] remmer is) dient te worden vermeden, tenzij dit medisch
noodzakelijk wordt geacht; CsA moet in een stabiele dosis worden ingenomen
gedurende ten minste 12 weken vóór randomisatie.

Het is de beslissing van de onderzoeker of proefpersonen zal worden toegestaan
om gebruik te maken van aspirine, andere salicylaten, of goedgekeurde
adenosinedifosfaat (ADP) receptorantagonisten, (bijv. clopidogrel, prasugrel)
tijdens het onderzoek nadat hun plaatjestelling is gestegen.

Met PPI*s en H2-antagonisttherapie behandelde proefpersonen moeten een stabiele
dosis hebben gekregen gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan randomisatie
of de behandeling met deze therapieën moet ten minste 2 weken voorafgaand aan
randomisatie zijn afgelopen.

E5501 is een substraat en een remmer van P-gp. Gelijktijdige toediening met
matige/sterke remmers van P-gp dient te worden vermeden, tenzij dit medisch
noodzakelijk wordt geacht. Als E5501 wordt toegediend in combinatie met
begeleidende medicaties die substraten van P-gp zijn, moeten klinische tekenen
van toxiciteit of bloedconcentraties (indien beschikbaar) van deze begeleidende
medicaties worden beoordeeld.

Eltrombopag is een remmer van organisch aniontransporterpolypeptide 1B1
(OATP1B1). Proefpersonen moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen en
symptomen van overmatige blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn
van OATP1B1 (bijv. rosuvastatine) en verlaging van de dosis van deze
geneesmiddelen dient te worden overwogen.

Polyvalente kationen (bijv. ijzer, calcium, aluminium, magnesium, selenium en
zink) zorgen voor een significante verlaging van de absorptie van eltrombopag:
eltrombopag mag niet worden ingenomen binnen 4 uur van medicaties of producten
die polyvalente kationen bevatten, zoals antacida, zuivelproducten en
mineraalsupplementen.

Rescue-therapie
Proefpersonen zullen op basis van hun klinische beoordeling rescue-therapie
mogen krijgen (hierover beslist de onderzoeker of subonderzoeker).
Rescue-therapie dient te worden overwogen als er een dringende behoefte bestaat
om de plaatjestelling te verhogen, bijvoorbeeld bij:
• levensbedreigende trombocytopenie, zoals een plaatjestelling van < 10 x 109/l
• klinische tekenen of symptomen die wijzen op mogelijke bloedingen (d.w.z.
natte purpura)
• ernstige bloedingen

Rescue-therapie wordt gedefinieerd als:
• de toevoeging van nieuwe ITP-medicatie of medicatie voor de behandeling van
trombocytopenie (bijvoorbeeld):
o corticosteroïden
o Intraveneuze immunoglobuline (IVIg) therapie
o anti-D-therapie
o MMF
o azathioprine
o danazol
o dapson
o CsA (vanwege het feit dat dit een P-gp-remmer is, dient CsA te worden
vermeden, tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht en/of geen andere
geschikte behandelingsopties beschikbaar zijn.)
o plaatjestransfusie
• stijging in baseline-dosis van begeleidende ITP-medicatie

TPO-agonisten zijn niet toegestaan als rescue-therapie.

Verboden begeleidende therapie
Plaatjestransfusie is verboden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Antifibrinolytische middelen (aprotinine,
tranexaminezuur en aminocapronzuur) en recombinante geactiveerde factor VII
zijn verboden tijdens de behandelingsfase van het onderzoek. Heparine,
warfarine, vers bevroren plasma en cryoprecipitaat, antiplaatjestherapie met
aspirine, clopidogrel, prasugrel, ticlopidine of glycoproteïne
IIb/IIIa-antagonisten (bijv. tirofiban) zijn verboden tijdens de
behandelingsfase van het onderzoek. Kortdurend gebruik van aspirine, andere
salicylaten of ADP-receptorantagonisten is echter alleen toegestaan als de
plaatjestelling is gestegen en de onderzoeker van oordeel is dat de
proefpersoon risico loopt op trombo-embolie. Het gebruik van andere
niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID*s) dan aspirine
gedurende meer dan 7 dagen per maand is verboden.

Sommige ITP-therapieën/procedures, zoals vinca-alkaloïden, cyclofosfamide,
rituximab, splenectomie en andere TPO-receptoragonisten (eltrombopag,
romiplostim) dan de bij het onderzoek verstrekte eltrombopag zijn verboden
tijdens de behandelingsfase vanwege de langetermijneffecten van deze
behandelingen, hun veiligheidsprofiel en de mogelijkheid dat ze de
werkzaamheidsresultaten vertekenen. Proefpersonen die deze therapieën nodig
hebben zullen uit het onderzoek worden gehaald.

Hematologische tests
Als er een hematologische test nodig is, zullen twee bloedmonsters worden
genomen; één voor analyse in een centraal laboratorium en één voor analyse in
een lokaal laboratorium. De hematologische testresultaten uit het lokale
laboratorium zullen direct naar de onderzoekers worden gestuurd en
zullen worden gebruikt om geschiktheid van een proefpersoon voor het onderzoek
te beoordelen, voor dosistitratie van onderzoeksgeneesmiddel en begeleidende
ITP-medicatie en voor klinische beoordeling.

Alleen plaatjestellingsgegevens van lokale laboratoria zullen worden verzameld
en in het case report-formulier (CRF) worden opgenomen voor analyse. Alle
andere onderzoeksspecifieke hematologische parameters (behalve de
plaatjestelling) afkomstig van de centrale laboratoria zullen worden verzameld
en in een database worden opgeslagen voor analyse.


Beenmergbeoordeling
Beenmergbiopsieën zullen worden onderverdeeld in drie categorieën: biopsieën
vereist voor geschiktheidsbepaling, biopsieën vereist tijdens het onderzoek en
biopsieën vereist omdat de proefpersoon instemt met inschrijving voor de
optionele beenmergbeoordelingen:
1. Beenmergbiopsieën zullen vereist zijn voor geschiktheidsbepaling in de
volgende situatie:
Patiënten die aanvankelijk nooit hebben gereageerd (plaatjestelling >50 ×
109/l) op een eerdere ITP-therapie en die geen beenmergonderzoek hebben dat
overeenkomt met ITP binnen de laatste 3 jaar vóór randomisatie. Deze
proefpersonen zullen een beenmergbiopsie moeten ondergaan tijdens screening
voordat ze met het onderzoek beginnen.
2. Patiënten die bekende *nonresponders* (gedefinieerd als plaatjestellingen
van nooit meer dan 50 x 109/l) zijn op alle eerdere TPO-agonisttherapie
(inclusief eerdere E5501-therapie) die geen beenmergonderzoek hebben dat
overeenkomt met ITP op enig moment na falen van TPO-therapie zullen een
beenmergbiopsie moeten ondergaan voordat ze met het onderzoek beginnen.
Beenmergbiopsieën zullen tijdens het onderzoek nodig zijn in de volgende
situatie:
Patiënten bij wie een differentiële witte bloedcel (WBC) telling en het daarop
volgende perifere bloeduitstrijkje de aanwezigheid van onvolgroeide of
dysplastische cellen bevestigt bij het baseline-bezoek of tijdens het onderzoek
3. Optionele beenmergbeoordelingen:
Alle proefpersonen zal worden gevraagd om optionele beenmergbeoordelingen te
ondergaan. Deze beoordelingen dienen sterk te worden aanbevolen om de
veiligheid van E5501 voor beenmerg te kunnen beoordelen. Bij proefpersonen die
met deze optionele beenmergbeoordelingen instemmen, zullen beenmergbiopsieën
als volgt worden uitgevoerd:
Bij proefpersonen die deelnemen aan de verlengingsfase:
• bij bezoek 2 (baseline-/randomisatiebezoek)
• bij bezoek E13 (bezoek in maand 6 van de verlengingsfase) of bij het verlaten
van het onderzoek (afhankelijk van wat het eerst aan de orde is)
Bij proefpersonen die niet deelnemen aan de verlengingsfase:
• bij bezoek 2 (baseline-/randomisatiebezoek)
• bij bezoek 22 (EVB-bezoek van het hoofdonderzoek) of bij het verlaten van het
onderzoek (afhankelijk van wat het eerst aan de orde is)

Als een proefpersoon binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie (inclusief
tijdens screening) een beenmergbeoordeling heeft ondergaan en vervolgens geen
TPO-agonisten heeft gekregen, kan deze beenmergbeoordeling worden beschouwd als
een geldige baseline (d.w.z. het bezoek 2 (baseline-/randomisatiebezoek), mits
het beenmergmonster beschikbaar is voor heronderzoek. Als geen eerdere
beenmergbeoordeling beschikbaar is, dient een beenmergbiopsie te worden
uitgevoerd bij
bezoek 2 (baseline-/randomisatiebezoek) zoals hierboven is aangegeven.

Patiënten die niet willen instemmen met routinematige beenmergbiopsieën zullen
nog steeds in aanmerking komen voor inschrijving.

Voor alle beenmergbeoordelingen zal een centraal laboratorium worden gebruikt.
Collageen en reticuline zullen worden gemeten. Om de ernst van beenmergfibrose
te beoordelen zal de aangepaste Bauermeister-schaal worden gebruikt.

Endoscopie
Endoscopische beoordelingen zullen bij het bezoek in week 4 (bezoek 7)
plaatsvinden als optionele beoordeling en in week 26 (bezoek 22/einde van
behandeling) van het hoofdonderzoek plaatsvinden als vereiste voor deelname aan
de open-label verlengingsfase. In de openlabel verlengingsfase zullen twee
aanvullende endoscopische beoordelingen plaatsvinden; één beoordeling per jaar
(d.w.z. bij het bezoek in maand 12 [bezoek E19] en het bezoek in maand 24
[bezoek E31]).

Alle endoscopische beoordelingen zullen alleen worden overwogen als deze
klinisch mogelijk zijn volgens de behandelende arts en de endoscopist (d.w.z.
dat er geen overmatig bloedingsrisico voor de proefpersoon is, proefpersonen
zal alleen worden verzocht om
endoscopieën te ondergaan als hun plaatjestellingen > 50 x 109/l) zijn.

Patiënten zullen worden onderworpen aan de volgende ingrepen/procedures en vastgestelde gedragsregels (voor een schema van de procedures bij elk locatiebezoek: zie protocoltabel 8 en 9): > orale inname van tabletten met onderzoeksmedicatie: aanvankelijk 20mg E5501 plus eltrombopag placebo of 50 mg eltrombopag plus E5501 placebo. Zie protocol paragraaf 8.4.5 voor instructies m.b.t. dosisaanpassing. > lichamelijke onderzoeken > meting van vitale functies > bloedmonsterafname (inclusief een optioneel farmacogenomisch (PG) monster, waarvoor een apart informatieblad voor de patiënt en toestemmingsformulier) bestaat: voor bepaalde bezoeken zal patiënten worden gevraagd om te vasten en niet te roken in de 12 uur voorafgaand aan afname. > zwangerschapstests (bloed en urine) > afname van urinemonsters > elektrocardiogram (ECG) > vragenlijsten (EQ-5D, SF-36, TSQM) > beenmergbiopsie (als de patiënt nooit op eerdere behandeling voor ITP heeft gereageerd en geen beenmergbiopsie heeft ondergaan binnen de afgelopen 3 jaar om te bevestigen dat hij/zij ITP heeft EN/OF als uit de bloedmonsters die op enig moment tijdens het onderzoek worden genomen blijkt dat de concentraties bloedcellen abnormaal zijn) > optionele beenmergbiopsie, waarvoor een apart informatieblad voor de patiënt en toestemmingsformulier bestaat > endoscopie; als de patiënt aan de verlengingsfase deelneemt en alleen als dit veilig wordt geacht > patiënten zal worden gevraagd om alle geplande onderzoeksbezoeken af te leggen, om de onderzoeksmedicatie volgens de instructies in te nemen, om hun onderzoeksarts te informeren als ze doses missen of meer tabletten hebben ingenomen dan is toegestaan, om alle doosjes onderzoeksmedicatie (ook de lege) die ze bij elk bezoek krijgen terug te brengen en om hun onderzoeksgeneesmiddel mee te brengen bij elk onderzoeksbezoek. > patiënten zal worden gevraagd om alle bijwerkingen, symptomen en medische problemen te melden. > patiënten zal worden gevraagd om bepaalde geneesmiddelen niet te gebruiken, om het onderzoeksteam te informeren over eventuele veranderingen in hun medicatie en om hun onderzoeksteam te consulteren voordat ze vrij verkrijgbare geneesmiddelen/vitamines/supplementen/kruidenpreparaten en op voorschrift verkrijgbare geneesmiddelen of alternatieve procedures gebruiken. > vrouwelijke patiënten moeten instemmen met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode 30 dagen vóór, tijdens en 30 dagen na hun deelname aan het onderzoek. Als ze tijdens het verloop van het onderzoek zwanger worden, moeten patiënten onmiddellijk hun onderzoeksarts inlichten en zullen ze met hun ongeboren kind tot aan de bevalling worden gevolgd.

Belasting:
De onderzoeksprocedures die zullen worden uitgevoerd zijn vermeld in K2
*Ingrepen*,
De behandelingsduur is voor elke proefpersoon is 26 weken voor de
gerandomiseerde behandelingsperiode en 112 weken (~2 jaar) voor de
verlengingsperiode.

Bijwerkingen en risico*s:
De meest gemelde bijwerkingen in eerdere onderzoeksstudies naar E5501 waren:

• hoofdpijn
• vermoeidheid
• diarree
• overmatige stijging van plaatjestelling
• misselijkheid
• braken
• duizeligheid
• sufheid/slaperigheid
• opnieuw een lage plaatjestelling in het bloed na stopzetting van E5501
• lichte bloedingsvoorvallen (bijv. neusbloedingen, bloedend tandvlees,
bloeduitstortingen)
• verkoudheid
• rugpijn
• ophoping van vloeistof in voeten en benen
• gewrichtspijn
• toegenomen gasvorming in maag of darmen
• maagpijn

De volgende potentieel ernstige, maar niet vaak voorkomende bijwerkingen werden
gemeld bij eerdere onderzoeken naar E5501:

• Eén proefpersoon kreeg een hartaanval, een miniberoerte (of transiënte
ischemische aanval, TIA, d.w.z. een beroerte die na 24 uur voorbij is) en
verminderde doorbloeding in één oog.
• Bij één proefpersoon was sprake van een hoge witte bloedceltelling
(leukocytose), wat werd gediagnosticeerd als acute myeloïde leukemie (abnormale
productie van cancereuze bloedcellen).

Vanwege de manier waarop E5501 werkt bestaat er een potentieel risico op
bloedstolsels of verstopping van bloedvaten in het lichaam. Patiënten zullen
nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van stolselvorming of afwijkende
concentraties van cellen in het bloed. De onderzoeksarts kan aspirine
voorschrijven als de plaatjestelling van de patiënt stijgt en hij/zij van
mening is dat de patiënt mogelijk risico loopt op stolselvorming. Als de
patiënt geen aspirine kan innemen, kan een ander anti-plaatjesmiddel worden
voorgeschreven. Door de patiënt aspirine of het andere anti-plaatjesmiddel te
geven, zou zijn/haar risico op bloedstolsels of verstopte bloedvaten moeten
afnemen.

Bij laboratoriumstudies met ratten en muizen werden maagatrofie (afname van de
dikte van de maagwand) en een toename van bepaalde cellen in de maagwand
(hyperplasie) alsmede tumoren (carcinoïden) waargenomen. Deze bevindingen
werden waargenomen bij veel hogere doses (23-34 x hoger) dan de bij dit
onderzoek gebruikte doses; omdat het risico bij mensen echter onbekend is, zal
op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek een bloedtest worden
uitgevoerd om te controleren op mogelijke maagveranderingen in de vorm van
maagatrofie (verdunning van de maagwand).

Daarnaast bestaat er vanwege de manier waarop E5501 werkt en net als bij alle
medicatie in deze groep een potentieel risico op het ontstaan of de verergering
van beenmerglittekens en bloedkanker. De bloedtellingen van de patiënten
zullen gedurende het gehele onderzoek worden gecontroleerd.

Hieronder volgen een aantal van de meest voorkomende bijwerkingen in verband
met eltrombopag-therapie

• misselijkheid
• braken
• hevige of langer dan normaal aanhoudende menstruatie
• spierpijn
• abnormale huidsensaties zoals tintelingen, jeuk of een brandend gevoel
• cataract (vertroebeling van de ooglens)
• indigestie
• bloeduitstortingen
• trombocytopenie- lage plaatjestellingen
• verhoogd ALT/AST- toename bij laboratoriumtests van alanineaminotransferase
en aspartaataminotransferase in het serum
• Bloeding in het weefsel dat het oog bedekt en aan de onderzijde van het
ooglid (conjunctivale hemorragie).

Tot de ernstige bijwerkingen van eltrombopag behoren
• leverproblemen die in overlijden kunnen resulteren
• beenmergveranderingen
• verergerende lage bloedtelling en risico op bloedingen na stopzetting van de
behandeling
• hoge plaatjestellingen
• hogere kans op bloedstolsels
• verergering van bloedkanker

In het informatieformulier voor de patiënt zijn ook de risico*s bij
zwangerschap en de ongemakken vermeld die door de onderzoeksprocedures kunnen
worden veroorzaakt terwijl de patiënt aan dit onderzoek deelneemt.

Voordelen: E5501 heeft de plaatjesproductie bij normale gezonde proefpersonen
zowel bij enkelvoudig als meervoudig gedoseerde orale toediening verhoogd en
heeft superieure werkzaamheid vertoond bij proefpersonen met cITP in
vergelijking met placebo, zoals gemeten via de plaatjesrespons op dag 28,
alsmede een gunstig veiligheidsprofiel (protocol 6.1.2.2). Behandeling met
E5501 zal naar verwachting een verbeterd veiligheidsprofiel (mogelijk zonder
ernstige levertoxiciteit) en snellere werkingsintrede in vergelijking met
eltrombopag opleveren en kan derhalve de medische toestand van de patiënt
verbeteren. De kans dat patiënten E5501 krijgen is 50%. Er kan echter niet
worden gegarandeerd dat de patiënt van dit onderzoek zal profiteren. De
informatie die dit onderzoek oplevert kan ook helpen om toekomstige patiënten
met trombocytopenie te behandelen.