Een open-label, gerandomiseerde cross-over studie, uitgevoerd in twee perioden in een onderzoekscentrum om de biologische beschikbaarheid te vergelijken tussen een enkelvoudige dosering van 600 IU gevriesdroogde r-hLH (Luveris®) en een enkelvoudige dosering van 600 IU vloeibare injecties Luveris® in een voorgevulde injectie pen, onderhuids toegediend aan
gezonde premenopauzale vrouwen waarvan de hypofyse onderdrukt wordt.

Vloeibare Luveris® is een nieuwe toedieningsvorm van het al geregistreerde
Luveris®. Luveris® is een erfelijk gemanipuleerde versie van het hormoon dat de
eisprong bij vrouwen stimuleert (LH, luteiniserend hormoon). Luveris® kan
nuttig zijn voor vrouwen die problemen hebben om zwanger te worden.
De toedieningsvorm van Luveris® die al geregistreerd is, is een gevriesdroogde
vorm dat opgelost moet worden in water om het gebruiksklaar te maken voor
injectie. Aan de vloeibare toedieningsvorm van Luveris® hoeft geen water te
worden toegevoegd en deze kan geïnjecteerd worden met behulp van een
gebruiksklare injectiepen.
Vloeibaar Luveris® bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet
geregistreerd als geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend.

Primair:
beoordelen van de bio-equivalentie van LH na toediening van gevriesdroogde
Luveris (referentie) ten opzichte van vloeibare Luveris in een voorgevulde pen
(test) op basis van de farmacokinetische parameters AUC0-t en Cmax van serum LH

Secundair:
beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van gevriesdroogde Luveris en
vloeibare Luveris toegediend met een voorgevulde pen
vergelijken van de lokale verdraagbaarheid van gevriesdroogde Luveris en
vloeibare Luveris toegediend met een voorgevulde pen

Een fase I open-label, gerandomiseerde, twee-periode, twee-sequence crossover,
bio-equivalentie onderzoek, uitgevoerd in één onderzoekscentrum, met 54 gezonde
premenopauzale vrouwelijke vrijwilligers. De vrijwilligers worden overgezet van
hun eigen orale combinatie anticonceptiepil (COCP) naar Marvelon ®. Na 17 dagen
van Marvelon ® gebruik wordt gekeken of de vrijwilligers geschikt zijn voor
deelname aan het onderzoek. Als ze geschikt zijn worden ze gerandomiseerd om
een enkelvoudige subcutane dosis gevriesdroogde Luveris in de ene periode te
ontvangen en een dosis vloeibare Luveris in een voorgevulde pen te ontvangen in
de andere period, met een wash-out van 14 dagen.

Procedures en behandelingen:
Voorkeuring: demografie, medische geschiedenis, gebruikte medicatie,
lichamelijk onderzoek (inclusief gynaecologisch onderzoek), drugs en alcohol
testen, vitale functies (inclusief bloeddruk, hartslag en temperatuur), 12-lead
ECG, klinisch laboratorium, zwangerschap test, LH/FSH/E2, testosteron, TVUS,
bijwerkingen en medicatie
Herhaald op de dag van binnenkomst in elke periode: drugs en alcohol testen,
klinisch laboratorium, zwangerschapstest, LH/E2, TVUS, bijwerkingen en medicatie
Nakeuring: lichamelijk onderzoek (inclusief gynaecologisch onderzoek), vitale
functies (inclusief bloeddruk, hartslag en temperatuur), 12-lead ECG, klinisch
laboratorium, zwangerschapstest, LH/FSH/E2, TVUS, bijwerkingen en medicatie

Bloedmonsters:
voor farmacokinetiek van LH: pre-dosis tot en met 144 uur post-dosis op Dag 1
en 15.

Veiligheid:
bijwerkingen en dagboek kaart: gedurende de studie.
vital functies en 12-lead ECG: pre-dosis op Dag 1 en 15.
lokale verdraagbaarheid: tot en met 24 uur post-dosis op Dag 1 en 15.

Test behandeling: een enkelvoudige dosis van 4 injecties met de vruchtbaarheids pen van elk 150 IU, direct na elkaar toegediend. Referentie behandeling: een enkelvoudige dosis van 4 subcutane injecties van elk 150 IU, direct na elkaar toegediend.

Tijdens het uitstrijkje en de inwendige vaginale echografie kunnen de
vrijwilligers ongemak ervaren door de druk die wordt uitgeoefend als het
speculum (een instrument dat de vagina openhoudt) wordt ingebracht in de vagina
en als er weefsel van de baarmoederhals geschraapt wordt tijdens het
uitstrijkje. Er kan tijdelijk licht gebloed worden nadat het uitstrijkje is
genomen. De inwendige vaginale echografie is meestal pijnloos en het niveau van
ongemak is gelijk aan of minder dan bij een standaard gynaecologisch onderzoek.
De echografie is niet gevaarlijk.

Luveris® werd goed verdragen in eerdere klinische studies. Bijwerkingen die
vaak kunnen voorkomen zijn reacties op de plaats van de injecties (zoals pijn,
roodheid, zwelling, irritatie) en hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree,
buikpijn.
In zeer zeldzame gevallen kunnen er lichte tot ernstige allergische reacties
optreden.

De volgende (ernstiger) bijwerkingen kunnen ook voorkomen bij gebruik van
Luveris®, echter met name indien dit zoals gebruikelijk bij de behandeling van
onvruchtbaarheid in combinatie met Follikel Stimulerend Hormoon (FSH) wordt
toegediend. In de huidige onderzoekssituatie waarbij geen FSH wordt toegediend
en tevens Marvelon® wordt geslikt zijn deze bijwerkingen zo goed als
uitgesloten:
Overstimulatie van de eierstokken (soms leidend tot vergroting van de
eierstokken), cysten.
Overstimulatie van de eierstokken kan leiden tot een potentieel
levensbedreigende aandoening genaamd het ovariële hyperstimulatie syndroom
(OHSS). Deze aandoening wordt gekenmerkt door ernstige pijn in het bekken,
zwelling van de benen en handen, maag zwelling en moeite met ademhalen.
Bloedstolsels, naar aanleiding van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (in
combinatie met een hormonale therapie) kunnen ook voorkomen.

Veel voorkomende symptomen van Marvelon® zijn misselijkheid, gevoelige borsten,
het vasthouden van vocht en depressie. Bij sommige vrouwen kan een
bloeddrukverhoging en thrombose optreden.

Registratie van bijwerkingen: Tijdens het gehele onderzoek worden alle klachten
geregistreerd

Bloedafname, verblijfscanule: Tijdens dit onderzoek wordt ca 260 ml bloed
afgenomen. Er wordt op Dag -1 en Dag 14 een canule ingebracht voor de meeste
bloedafnames op Dag 1, 2 en Dag 15, 16. Op de andere dagen gedurende de studie
zal bloed afgenomen worden door een ader direct aan te prikken.

Hartfilmpjes (ECG*s): Er worden regelmatig ECG*s gemaakt.

Gynaecologisch onderzoek: Tijdens de voor- en nakeuring zal er een
gynaecologisch onderzoek, inclusief een lichamelijk onderzoek van de borsten,
worden uitgevoerd.
Uitstrijkje: Tijdens de voorkeuring zal er een uitstrijkje worden gemaakt.
Inwendige vaginale echografie: Dit onderzoek zal plaatsvinden bij de voor- en
nakeuring en in een periode vanaf ongeveer 48 uur voor dosering van Luveris® in
beide perioden.