Het primaire doel van dit project is de opheldering van het mechanisme achter de paternale overerving van SDHD en SDHAF2-gerelateerd paragangliomen. De leidende hypothese hierbij is dat er een rol is weggelegd voor een geimprinte gen, dat zich…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Endocriene neoplasmata benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Nieuwe kennis omtrent het ontstaan van paraganglioom bij erfelijk belaste
patienten.
2. Identificatie van nieuwe genen bij patiënten met een vooralsnog onbekende
genetische aanleg voor paraganglioom of feochromocytoom.
Secundaire uitkomstmaten
Nvt
Achtergrond van het onderzoek
Paragangliomen van het hoofd/hals-gebied zijn zeldzame, meestal goedaardige
tumoren, die langzaam groeien en zelden metastaseren. De operatieve
verwijdering van deze tumoren wordt bemoeilijkt door een sterke vaatingroei en
inbedding in verscheidene zenuwbanen en gaat vaak met een hoge morbiditeit
gepaard.
De meerderheid van alle familiair belaste patiënten in Nederland is drager van
een erfelijke verandering (mutatie) op chromosoom 11. Het overervingspatroon is
autosomaal dominant met *genomische imprinting*. Dit betekent dat
paragangliomen vrijwel uitsluitend ontstaan als de mutatie via de mannelijke
lijn wordt doorgegeven. In het verleden hebben we, in samenwerking, twee genen
betrokken bij het ontstaan van hoofd/hals paragangliomen geïdentificeerd. Het
SDHD gen codeert voor één van de twee membraanankers van mitochondrieel
ademhalingscomplex II en het SDHAF2 gen codeert voor een SDHA-gerelateerd
cofactor. Onderzoek door anderen heeft aangetoond dat ook mutaties in de SDHA,
SDHB en SDHC genen, die coderen voor andere onderdelen van mitochondrieel
ademhalingscomplex II, paragangliomen kunnen veroorzaken.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit project is de opheldering van het mechanisme achter
de paternale overerving van SDHD en SDHAF2-gerelateerd paragangliomen. De
leidende hypothese hierbij is dat er een rol is weggelegd voor een geimprinte
gen, dat zich eveneens op chromosoom 11 bevindt. De resultaten zullen gebruikt
worden om het paraganglioom *modifier* gen te identificeren. Naast dit
onderzoek zullen wij ook onderzoek doen naar het voorkomen van en het
mechanisme achter andere genen betrokken bij paragangliomen. Op basis hiervan
kunnen belangrijke mechanismes betrokken bij het ontstaan van paragangliomen
opgehelderde worden. De resultaten zullen niet alleen belangrijk zijn voor SDHD
en SDHAF2-gerelateerd paragangliomen, maar mogelijk ook voor andere gerelateerd
tumoren. Op de lange termijn zou dit tot de ontwikkeling van een betere
behandeling voor paragangliomen kunnen leiden.
Onderzoeksopzet
A. Betrokkenheid van patiënten bij de identificatie van het paraganglioom
*modifier* gen en mogelijk nieuwe genen beperkt zich tot het afnemen van bloed
en tumorweefsel. Voor het identificeren van nieuwe genen zullen bloedmonsters
van patiënten en hun familieleden worden verzameld. DNA en RNA zullen worden
geïsoleerd uit bloed en uit tumorweefsel dat is ingevroren of gefixeerd en
ingebed in paraffine. Het DNA-onderzoek vindt gecodeerd (d.w.z. zonder namen,
maar wel herleidbaar) plaats in het laboratorium. Het DNA-onderzoek zal bestaan
uit mutatie-analyse van paraganglioom-genen in bloed en tumor DNA en expressie
analyse van kandidate modifier genen.
B. Tevens zullen wij de rol van chromosoom 11 in het ontstaan van
paragangliomen onderzoeken door het genotyperen van DNA-polymorfismen. DNA en
RNA zal worden geïsoleerd uit tumorweefsel dat is ingevroren of gefixeerd en
ingebed in paraffine. De patiënt zal om toestemming worden gevraagd dit weefsel
op te vragen uit de betreffende Pathologie laboratoria. Het DNA zal worden
gebruikt voor LOH-analyse en copy-number bepalingen van chromosoom 11.
Stamboom-onderzoek, nodig om vast te stellen wie in de familie bekend is met de
ziekte, zal worden gedaan door de behandelende KNO-specialist of de
klinisch-geneticus. Voor zover nog niet gebeurd, kan het dat een mutatie drager
gevraagd wordt om deel te nemen aan standaard KNO- en endocriene klinische
onderzoek naar aspecten van hun specifieke ziektebeeld (addendum 2).
Inschatting van belasting en risico
Geen; aan de afname van 20 ml perifeer bloed zijn geen noemenswaardige
gezondheidsrisico's verbonden, en is niet erg belastend voor betrokkenen. Het
onderzoek aan tumorweefsel vindt plaats op weefsel dat is ingevroren of
gefixeerd en ingebed in paraffine, waarvoor de patiënt niet extra belast hoeft
te worden. Standaard KNO- en endocriene onderzoek naar klinische aspecten van
het ziektebeeld (addendum 2) is geen extra belasting voor deelnemers, gezien
het uitsluitend plaatsvind in het kader van normale en verantwoord klinische
zorg. Hierbij kan sprake zijn van o.a. een MRI voor het waarnemen van occulte
tumoren, dan wel het afstaan van bloed voor het meten van relevante
hormoonspiegels. Deze waarnemingen zullen ook gebruikt worden voor het
optimaliseren van de klinische zorg van de betreffende patiënt.
Addendum 2:
Following DNA testing (with informed consent), mutation carriers at a high risk
of tumors will be referred to the outpatient clinics of the Departments of
Endocrinology and Otorhinolaryngology of the LUMC, a tertiary referral center
for paragangliomas. Patients included in this study will be seen following
standardized clinical protocols and in cases with suspected actively secreting
tumors, urine will be collected in duplicate, over 24 hours, under strict
dietary regulations and after stopping medication for several weeks or changing
antihypertensive medication to doxazosine. In cases showing excessive
catecholamine secretion, MIBG scanning and additional whole-body MRI and/or CT
imaging will be used to identify the source of catecholamine overproduction.
Independent of urine analysis results, whole-body MRI and/or CT imaging will be
performed at least every two years. The Ear-Nose-Throat (ENT)-surgeon will
examine the head and neck region, with special attention to the lower cranial
nerves, annually, and if a paraganglioma is present, patients will also undergo
MRI annually. In mutation carriers without evidence for head and neck
paragangliomas, MRI of the head and neck region will be performed every 3-5
years.
Publiek
Einthovenweg 20
2333 ZC Leiden
NL
Wetenschappelijk
Einthovenweg 20
2333 ZC Leiden
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mutatie drager van een paraganglioom-gerelateerd mutatie, zonder klinisch aantoonbare tumor
2. Patient met paraganglioom of feochromocytoom
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voldoet niet aan inclusiecriteria
Opzet
Deelname
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL39632.058.12 |