Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3 onderzoek naar het geneesmiddel Ramucirumab (IMC-1121B) in combinatie met de beste ondersteunende zorg (best supportive care, BSC) versus placebo in combinatie met BSC als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met hepatocellulair carcinoom, volgend op een eerstelijnsbehandeling met sorafenib

* De patient is ouder dan 18 jaar
* De patient heeft een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van
0 or 1.
* De patient heeft een Child-Pugh score van 9 (Child-Pugh A or B [B7 or B8])
* De patient heeft een Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage C bij randomisatie. Een patient met BCLC stage B zou geschikt kunnen mits aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan (zie protocol voor details)
* De patient heeft een diagnosis van HCC (fibrolamellar carcinoma buitengesloten) gebasseerd op histopathologische of cytologische bevindingen; of bij geen histologische bevindingen moet 1 van de volgende observaties zijn gedaan: - kinische, laboratorium of radiografische bevindingen die de diagnose van liver cirrhosis bevestigen. - de patient heeft een lever lesie van minstens 2 cm met karakteristieke vaatgroei waargenomen dmv CT scan of MRI met gadolinium.
* De patient heeft minstens 1 meetbare of evalueerbare lesie die levensvatbaar is (i.e. gevasculariseerd), en welke niet eerder behandeld is met locoregionale therapie. Een lesie die eerder is behandeld voldoet als meetbare of evalueerbare lesie als er aantoonbare progressie is na de locoregionale therapie.
* De patient is eerder behandeld met sorafenib en is gestopt met sorafenib behandeling minstens 14 dagen voor randomisatie. Dit omvat patienten: - met radiografisch vastgestelde ziekte progressie tijdens of na stoppen met sorafenib therapie - die met sorafenib gestopt zijn door een adverse drug reaction (vermoeidheid, hand-voet syndroom, huidschilfering/huiduitslag, diarree, herstellende lever disfunctie, abdominale pijn, anorexia, of leukopenie), na dosis verlaging van 1 to 2 levels en BSC.
* De patient heeft sorafenib gekregen als de meest recente systemische therapeutische interventie. Alle hepatische locoregionale therapie (inclusief bestraling, chirurgie, hepatische arteriele embolisatie, chemoembolisatie, radiofrequency ablatie, cryoablatie, percutaneous ethanol injectie) die zijn toegediend voor de sorafenib behandeling zijn toegestaan, maar niet na sorafenib behandeling. Bestraling van metastatises (bv, bot) na sorafenib therapie is toegestaan.
* De patient heeft een Grade * 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.02 (NCI-CTCAE v 4.02) van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere locoregionale therapie, chirurgie, chemoembolizatie, en andere anticancer therapie, inclusief sorafenib.
* De patient heeft voldoende orgaan functie zie voor gedetaileerde eisen protocol pg 37
* De patient*s urine eiwitanalyse is * 1+ gemeten via dipstick of routine urinalysis. Als urine dipstick of routine analysis * 2+ proteinuria aantoond, moet er een 24-uurs urine sample verzameld worden; een uitslag < 1000 mg eiwit voldoet voor deelname. ;*Patienten met een "Child-Pugh" klasse A score mogen meedoen, mits zij geen voorgeschiedenis hebben van leverencefalopathie of Klinische ascites.

1. De patient heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voor randomisatie of heeft een CVAD plaatsing gehad binnen 7 dagen voor randomisatie.
2. De patient heeft hepatische locoregionale therapie ondergaan (inclusief bestraling, chirurgie, hepatische arteriale embolisatie, chemoembolisatie, radiofrequency ablatie, cryoablatie, of
percutaneuze ethanol injectie) binnen 28 dagen voor randomisatie
3. De patient is bestraald aan een nonhepatische (vb, bot) plaats van het lichaam binnen 14 dagen voor randomisatie.
4. De patient is behandeld met sorafenib binnen 14 dagen voor randomisatie
5. De patient is behandeld met een experimenteel geneesmiddel binnen 28 dagen voor randomisatie.
6. De patient is eerder behandeld met een systemische therapie met vasculare endothele groei factor (VEGF) remmer of vasculare endothele groei factor receptor (VEGFR) remmer
(inclusief experimentele geneesmiddelen) gehad anders dan sorafenib voor behandeling van HCC.
7. De patient heeft fibrolamellar carcinoma.
8. De patient heeft een tranfusie, bloed component preparaat, erythropoietine, albumine
preparaat, of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) ontvangen binnen 14 dagen voor randomisatie
9. De patient gebruikt therapeutische antistolling met warfarine, low-molecular-weight
heparine, or gelijksoortige middelen. Patienten die prophylactische, low-dose antistolling therapie hebben, kunnen deelnemen als aan de coagulatie parameters in de inclusie criteria wordt voldaan (INR * 1.5)
10. De patient wordt behandeld met nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs,
eg, indomethacin, ibuprofen, naproxen, nimesulide, celecoxib, etoricoxib, or similar agents) of
andere antiplatelet middelen (eg, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, dipyridamole, picotamide,
indobufen, anagrelide, triflusal). Aspirine (ASA) dosering tot 100 mg/das is toegstaan.
11. De patient heeft symptomatische congestive heart failure, instabiele angina pectoris, of symptomatische of slechte gecontrolleerde hartritme stoornissen.
12. De patient heeft een voorgeschiedenig van arteriele thrombose, inclusief myocard infarct,
instabiele angina, cerebrovasculare accident (CVA), of transient ischemic attack (TIA), 6 maanden voor randomisatie.
13. De patient heeft niet goed gecontrolleerde arteriele hypertensie * 150 / * 90 mm Hg ondanks standaard behandeling.
14. De patient heeft een voorgeschiedenis van een Grade 3-4 gastrointestinale bloeding of een episode van een spataderlijke bloeding in de 3 maanden voor randomisatie welke een transfusie, endoscopische of operatieve ingreep vereiste (patienten met een episode van een levensbedriegende bloeding 3 maanden voor randomisatie zijn uitgesloten, onafhankelijk of ze een transfusie of ingreep hebben gehad).
15. De patient heeft esofagale or maag spataderen welke directe behandeling eisen (eg, banding, sclerotherapie) of hebben een hoog bloedings risico volgens de mening van de onderzoeksarts of geconsulteerde gastroenterologist of hepatologist. Patienten met symptomen van portale hypertensie (inclusief splenomegalie) of een voorgeschiedenis van een spataderlijke bloeding moeten een endoscopisch evaluatie hebben ondergaan 3 maanden voor randomisatie. Patienten met symptomen van portale hypertensie kunnen deelnemen als de endoscopische evaluatie aantoont dat de esofagale of maag spataderen directe inverntie nodig is of er een hoog risico op bloedingen bestaat, maar deze patienten moeten ondersteunende therapie ontvangen (eg, beta blocker therapie) volgens de institutionele standaard en klinische richtlijnen tijdens studiedeelname. Verder endoscopische onderzoek tijdens studie deelname worden gedaan op aanraden van de geconsulteerde gastroenterologist of hepatologist.
16. De patient heeft en centraal zenuwstelsel (CZS) metastase of carcinomateuze meningitis.
17. De patient heeft een ernstige ziekte of medische conditie, inclusief maar niet gelimiteerd tot de volgende:
a. bekende human immunodeficiency virus (HIV) infectie of AIDS-gerelateerde ziekte;
b. Actieve of ongecontrolleerde klinische ernstige infectie (patienten met chronische virale hepatitis kunnen deelnemen);
c. Klinische symptomen van acute hepatitis;
d Andere acute of chronisch medische of psychiatrische aandoeningen of laboratorium bevindingen welke het met studie deelname of onderzoekmedicatie gerelateerde risico vergroten, of welke de studie resultaten kunnen beinvloeden, en die volgens het oordeel van de onderzoeker de patient niet geschikt maakt voor studiedeelname;
e. Ongecontroleerde thrombotische of bloeding ziektes;
f. Electieve of geplande operatie tijdens de duur van de studie;
g. medisch ernstige of niet herstellende wond, zweer of botbreuk binnen de 28 dagen voor randomisatie;
h. Een voorgeschiedenis van allergie of hypersensitiviteit tegen MAb behandeling of tegen de gebruikte componenten in het ramucirumab DP preparaat;
i. Enig ander ernstige ongecontroleerde medische ziekte volgens het oordeel van de onderzoeker.
18. De patient is zwanger (bevestigd door een serum beta human chorionic gonadotropin [*-HCG] test) of geeft borstvoeding.
19. De patient heeft een voorgeschiedenis van maligniteit met uitgezondering van basal of squamous cell huid kanker en/of in situ carcinoma van de cervix, of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld, en waarvoor een recidief is vastgesteld in de 2 jaar voor randomisatie.
20. De patient heeft een levertransplantatie ondergaan.
21. De patient heeft moeilijk behandelbare ascites of encephalopatie
22. De patient neemt deel aan een ander experimenteel onderzoek. Patienten die deelnemen aan een observationele studies of surveys kunnen deelnemen aan de studie.;23. de patient heeft een "Child-Pugh" klasse B score.;24. de patient mag niet meer deelnemen aan de studie wanneer er leverencefalopathie en/of HRS heeft plaats gevonden. Na beëindiging van het onderzoeksgeneesmiddel voor een van deze 2 redenen is het opnieuw behandelen met het onderzoeksgeneesmiddel niet toegestaan.