Test-hertest onderzoek van de nieuw ontwikkelde P-gp PET tracer [11C]fenytoine in gezonde vrijwilligers

Resistentie voor huidige medicamenteuze behandelingen is een belangrijk
probleem in ongeveer 30% van alle mensen die epilepsie ontwikkelen. Zodoende is
het erg belangrijk om nieuwe en effectievere behandelstrategieën te
ontwikkelen. P-glycoproteine (P-gp) is een efflux transporter (lid van de
zogenaamde multi-drug resistance (MDR)- familie), op de bloed-hersen barriere,
die substraten de hersenen uit transporteert (waaronder neurologische
medicatie) naar het bloed en de cerebrospinale vloeistof. Er wordt gedacht dat
P-gp overexpressie een belangrijk mechanisme van farmacoresistentie bij
epilepsie is. Verschillende invasieve technieken die zijn toegepast in
dierstudies met epilepsie toonden upregulatie van P-gp. Op dit moment is het
bevestigen van P-gp upregulatie in refractaire patiënten alleen mogelijk door
onderzoek van post-mortem of chirurgisch verwijderd hersenweefsel. De
mogelijkheid om via non-invasieve beeldvormende methoden de distributie en
functie van P-gp in de hersenen te bepalen is dan ook ontzettend belangrijk. Op
dit moment is alleen [11C]verapamil met positron emission tomography (PET)
beschikbaar om de P-gp functie te bepalen, maar dit is geen ideale ligand voor
dit doel. Nieuwe beeldvormende tracers, die de P-gp functie in kaart zouden
kunnen brengen, moeten worden geëvalueerd. Zo'n tracer kan dan gebruikt worden
om een non-invasieve moleculaire beeldvormende techniek te bewerkstelligen, die
het mogelijk maakt om de rol van P-gp in de pathofysiologie en
behandelmogelijkheden bij epilepsie en andere neurologische aandoeningen te
kunnen bepalen. Dit project maakt deel uit van een groter project, genaamd
EURIPIDES (European Research initiative to develop Imaging Probes for early
In-vivo Diagnosis and Evaluation of response to therapeutic Substances). Een
van de belangrijkste doelen van dit project is het ontwikkelen en evalueren van
nieuwe P-gp PET tracers. Recent is fenytoine (een P-gp substraat) gelabeld met
[11C], waardoor dit mogelijk een geschikte P-gp PET tracer is. De eerste stap
ter evaluatie van deze nieuwe tracer is een test-hertest hersen-PET studie in
mensen.

1) Evaluatie van [11C]fenytoine plasma en hersen kinetiek bij gezonde
vrijwilligers, inclusief evaluatie van de aanwezigheid van radioactieve
metabolieten in plasma. 2) Ontwikkelen van een tracer kinetisch model voor
[11C]fenytoine bij mensen. 3) Bepalen van de intra-subject variatie van
[11C]fenytoine kinetiek in mensen.

Test-hertest studie van [11C]fenytoine in mensen.

1) Stralingsbelasting. De exacte stralingsbelasting van [11C]fenytoine is niet
bekend. De stralingsbelasting wordt primair bepaald door de halfwaardetijd van
C-11. Gebaseerd op ervaring met 20 andere C-11 gelabelde PET tracers is bekend
dat de stralingsbelasting voor een standaard 370MBq injectie tussen de 0.4 en
4.1 mSv (0.001-0.011 mSv/MBq) ligt, met een gemiddelde van 2 .5mSv. De
stralingsbelasting van een [11C]fenytoine PET scan zal dus ongeveer 2.5mSv zijn
en van een low-dose CT scan van de hersenen is bekend dat dat 0.25mSv is (dus
totaal: 5.5 mSv voor deelname aan deze studie). Ter vergelijking, de
achtergrondstraling in Nederland is 2.0-2.5mSv/jaar. De totale
stralingsbelasting valt binnen de normen die in Nederland gelden voor extra
stralingsbelasting. Bij eerdere blootstelling aan straling zal gekeken worden
of de (mogelijke) proefpersoon niet boven de 10 mSv totale stralingsbelasting
uitkomt. 2) Reactie op de radiotracer. De hoeveelheid toegediende fenytoine is
verwaarloosbaar. Er zal een arts of physician-assistant aanwezig zijn tijdens
de PET scans. 3) Intraveneuze en intra-arteriele cannulatie. Er is een klein
risico op infectie of bloeding geassocieerd met intraveneuze en intra-arteriele
catheters, welke worden voorkomen door de juiste technieken toe te passen. 4)
Bloedafname. Bijwerkingen m.b.t. bloedafname zal geminimaliseerd worden door
alleen personen te includeren met een normaal Hb gehalte. Er zal niet meer dan
500 ml bloed worden afgenomen gedurende het onderzoek (PET scan en screening
vooraf). 5) Discomfort gedurende het scannen. Het kan oncomfortabel zijn om
stil te moeten liggen in de camera (PET scan) en een proefpersoon kan zich
hierdoor angstig voelen. Er zal voor de scans gezorgd worden dat de
proefpersonen vertrouwd raken met de omgeving van de scans. Onze medewerkers
zijn beschikbaar om steun te bieden en hulp bij het verminderen van angst, het
comfort van de proefpersoon te optimaliseren en de proefpersoon ten alle tijde,
op verzoek van de proefpersoon, uit de scan te halen.