De effecten van korte keten vetzuur beschikbaarheid op humaan substraat- en energiemetabolisme

Microbiota lijken belangrijk te zijn bij vetdistributie, insulinesensitiviteit
en glucose- en vetmetabolisme. De microbiota kunnen daarom een rol spelen bij
de ontwikkeling van obesitas en type 2 diabetes. De rol van korte keten
vetzuren, welke gevormd worden door fermentatie van onverteerde koolhydraten,
hierin is nog onduidelijk. Aan de ene kant blijkt uit de literatuur dat korte
keten vetzuren energie-extractie uit het dieet stimuleren en hierdoor zorgen
voor gewichtstoename. In contrast hiermee heeft toediening van onverteerde
vezels, welke dus leidt tot een verhoging van korte keten vetzuur formatie, een
positief effect op lichaamsgewicht en insulinegevoeligheid. Een studie toont
aan dat butyraat toediening (een bepaalde vorm van korte keten vetzuren)
preventief werkt op het ontwikkelen van obesitas en insulineresistentie in
muizen.
Op dit moment is onze kennis over de effecten van korte keten vetzuren op
humaan metabolisme (in de darm of systemisch) niet uitgebreid. Toch is het
belangrijk om de fysiologie van het korte-keten vetzuurmetabolisme in mensen te
onderzoeken, vooral door de vele positieve effecten die worden toebedacht aan
bepaalde voedingsvezels (prebiotica). Ook de interactie met de microbiota in de
darm is van belang. Onze algemene hypothese is dat een verschillende
beschikbaarheid van korte keten vetzuren het humaan metabolisme op
verschillende manieren beïnvloedt. Om te bepalen of rectale toediening van
korte keten vetzuren een goed model is om de metabole effecten van korte keten
vetzuren te onderzoeken, zullen wij eerst deze pilot studie uitvoeren, waarin
we bepalen of rectale en proximale toedieningen van natriumacetaat dezelfde
effecten hebben op substraat- en energiemetabolisme.
Het totale TIFN-project, waar dit onderzoek onder valt, zal meer inzicht bieden
in hoe een verhoogde beschikbaarheid van een 'goede' korte keten vetzuur-mix
als basis kan dienen voor rationele voedingsstrategieën voor preventie en
behandeling van obesitas en diabetes mellitus.

Gebaseerd op onze hypothese dat de toediening van korte keten vetzuren
positieve effecten heeft op substraat- en energiemetabolisme, zullen de
volgende doelstellingen worden behandeld:
is rectale toediening van korte-keten vetzuren (acetaat) een goed model voor
het bestuderen van de metabole effecten in mensen. Hierbij willen we kijken of
toediening van natriumacetaat op verschillende locaties in het colon (proximaal
of distaal) een verschillend effect heeft op parameters van substraat- en
energiemetabolisme en de duur van effect van natriumacetaat-toedieningen op
makers van substraat- en energiemetabolisme te onderzoeken (pilot studie). Deze
resultaten zullen we gebruiken als een model voor substraat- en
energiemetabolisme.

Na het screeningsbezoek, komen de proefpersonen 8 keer naar de universiteit in
15 dagen. Gedurende deze eerste vier dagen, krijgen de proefpersonen een
katheter vast geklipt in het colon via een endoscopische procedure
(sigmoidoscopie of colonoscopie, gerandomiseerd), welke tijdens de eerste dag
geplaatst zal worden en gedurende de rest van de dagen in het colon blijft.
Nadat de katheter is geplaatst tijdens het eerste bezoek, blijven de
proefpersonen naar de universiteit en komen ze op het testlaboratorium 24, 48
en 72 uur na originele plaatsing voor de testdagen. Tijdens de testdagen
(ongeveer 7 uur per testdag) zullen er toedieningen van natriumacetaat 100mM,
natriumacetaat 180mM of placebo plaatsvinden in een gerandomiseerde volgorde
via de katheter. Via de katheter wordt ook darminhoud opgezogen via een tweede
lumen. Via een 'ventilated hood' en bloedafnames uit een distale armvene
zullen markers van substraat- en energiemetabolisme onderzocht worden. Hierna
volgt een wash-out periode van een week, waarna dezelfde procedure herhaald
wordt met een nieuwe endoscopische procedure en nieuwe katheter die in de
andere locatie (distaal of proximaal, afhankelijk van randomisatie geplaatst
wordt). Na deze procedure gaan ze met de katheter in situ naar huis en komen ze
24, 48 en 72 uur na de originele plaatsing naar de universiteit voor de
testdagen. Hierbij wordt er 100mM natriumacetaat, 180mM natriumacetaat of
placebo toegediend in een gerandomiseerde volgorde via de katheter. Via een
'ventilated hood' en bloedafnames uit een distale armvene zullen markers van
substraat- en energiemetabolisme onderzocht worden.

De proefpersoon heeft zelf geen medisch voordeel van deelname aan dit
onderzoek. Wel ontvangt de deelnemer een financiële vergoeding voor het
deelnemen aan het onderzoek. Ook kan voor de toekomst het onderzoek wel nuttige
gegevens opleveren. De tijd die de proefpersoon met het onderzoek kwijt is, zou
hij of zij als een nadeel kunnen ervaren. De proefpersonen ondergaan
verschillende belastende metingen en handelingen. Proefpersonen kunnen de tijd
die ze in het onderzoek investeren als een belasting ervaren. De proefpersonen
komen in de pilot studie ongeveer 144 uur naar de universiteit, met voorafgaand
een screeningsbezoek van 1 uur. Ook wordt er van de proefpersonen verwacht dat
ze zich strikt aan het voorgeschreven dieet houden, geen alcohol gebruiken
tijdens de studieperiode en de laxeermedicatie op de juiste manier innemen. De
voorgeschreven laxeermedicatie kan klachten veroorzaken zoals frequent
toiletbezoek en buikkrampen.
Na het darmonderzoek zit er een slangetje in de darm vastgeklemd dat enkele
dagen in de darm aanwezig blijft. Ook blijft er een klein stukje van de
katheter uit de anus van de deelnemer hangen om zo toegang te krijgen tot de
katheter. Dit kan er mogelijk voor zorgen dat de vrijwilliger belemmerd wordt
in zijn dagelijkse bezigheden.
Gedurende alle bezoeken in alle drie de studies zal bloed worden afgenomen via
een infuus. Bloedafnames kunnen een lokaal hematoom veroorzaken. Enkele
deelnemers rapporteren pijn van een bloedafname.
Bij de pilot studie ondergaan de vrijwilligers een coloscopie en een
sigmoidoscopie, welke verschillende complicaties kan hebben (2: 1000
colonoscopieen). Bij een scopie kan een perforatie van het colon of een kleine
bloeding in het colon optreden. Soms wordt een coloscopie als vervelend of
pijnlijk ervaren. De vrijwilligers worden tijdens de coloscopie gesedeerd met
midazolam (5mg/mL), 2 - 2.5mg (standaard procedure). Sederende middelen kunnen
ademhalingsproblemen, hypoxie en hemodynamische effecten veroorzaken. Het
risico op deze complicaties is relatief klein en de saturatie, hartslag en
ademhalingsfrequentie worden tijdens de scopie goed gemonitord. Ook is deze
klein veel kleiner in gezonde vrijwilligers. Bij de maag-, darm- en
leverafdeling is er veel ervaring met bovenstaande procedures en deze worden in
de dagelijkse praktijk veelvuldig toegepast. Hierdoor is er een minimaal risico
dat er complicaties zullen optreden. In studie 2 ondergaan de vrijwilligers een
sigmoidoscopie met biopten van het sigmoid. Op de afdeling Maag-, Darm- en
Leverziekten zijn deze procedures al eerder uitgevoerd in een wetenschappelijk
onderzoek. Om te bepalen of de locatie van de katheter correct is en de
katheter op de juiste plek blijft, zal onderbroken fluoroscopie gebruikt worden
tijdens het plaatsen van de proximale katheter. De stralingsbelasting van de
endoscoop is minimaal en bedraagt 0,06 mSv, wat gelijk is aan minder dan 10%
van de normale achtergrondstraling.