Verbindingen tussen de frontaalkwab en de basale ganglia: mogelijke biomarkers voor dopaminerge afwijkingen

De frontale cortex speelt een belangrijke rol bij het gepland reguleren van
automatische gedrag. Dit stelt ons in staat om adequaat te reageren in complexe
en dynamische omgevingen. De rol van de frontale cortex bij hogere orde
controle van automatisch gedrag wordt duidelijk bij het bestuderen van
motorische controle, maar wordt vermoed ook op te gaan bij gedragingen als
besluitvorming, cognitie, taal en redeneren.
Sinds enige tijd zijn verbindingen van de frontale cortex naar de basale
ganglia, en vooral de daarin plaatsvindende dopaminerge signaaloverdracht, in
verband gebracht met menselijke respons selectie en besluitvorming, hoewel de
meeste van onze kennis aangaande dit systeem voortvloeit uit invasief
neurowetenschappelijk onderzoek aan dieren. Meer recent zijn de verbindingen
tussen de frontale cortex en het cerebellum gesuggereerd belangrijk te zijn
voor onze controle over en het leren van complexe motorische taken.
Veel neuropsychiatrische ziektes worden verklaard door gebreken in de genoemde
netwerken, maar de exacte neuropathologie is echter niet goed begrepen. De
problemen bij het maken van snelle keuzes over automatische reacties, zoals die
optreden bij schizofrenie, de ziektes van Parkinson en Huntington, worden
allemaal verklaard door afwijkingen in neuronale signaalverwerking in deze
netwerken, met name wat betreft dopaminerge stofwisseling in de basale gangila,
maar dit is nog nauwelijks direct onderzocht in menselijke proefpersonen. Het
huidige onderzoeksvoorstel beschrijft twee experimenten die de functie van
(delen van) deze twee netwerken in gezonde personen onderzoeken. De technieken
die worden gebruikt zijn transcraniële magnetische stimulatie (TMS),
functionele MRI (fMRI) en 1-proton spectroscopie (1H-MRS).

Het doel van deze studie is het bepalen van de rol van de dopaminerge
neurotransmissie in de basale ganglia bij response selectie.
Het resultaat van de voorgestelde studies is bedoeld als "proof of concept"
voor onze toekomstige onderzoeksinitiatieven aangaande het disfunctioneren van
voornoemde netwerken in neuropsychiatrische patiënten, met behulp van dezelfde
technieken. Vooral het gebruik van 1H-MRS als een techniek om dopaminerge
signalering afwijkingen vast te stellen in de basale ganglia, en hun invloed op
response regulatie, kan worden getest als een biomarker voor
neuropsychiatrische ziektes.

Dit project onderzoekt de rol van de fronto-basale verbindingen in menselijke
respons selectie.

Dit experiment meet functionele eigenschappen van het menselijk fronto-basale
netwerk tijdens 4 bezoeken, aan 40 gezonde vrijwilligers. De 4 bezoeken zijn
als volgt opgebouwd: 1) bepalen van de dopamine concentratie in het striatum
door lactaat 1H-MRS: 1) meten van activiteit in deze netwerken met fMRI tijdens
eenvoudige respons selectie taken (oogbewegingen), 3) onderzoeken van
gedragsmatige gevolgen van het stimuleren van delen van dit netwerk met TMS, en
4) meten van keuze gedrag in een brede context met behulp van een reeks van
gedrags-paradigma's. De correlaties tussen deze vier maten zullen worden
onderzocht binnen individuen. We verwachten dat deelnemers met lage striatale
dopamine niveaus meer reflexief en automatisch gedrag vertonen en dat dit ook
tot uitdrukking komt in lagere striatale fMRI activiteit. Deze reeks van
experimenten zal ook inzicht in het normale bereik van fronto-basaal
functioneren geven, en zo als **referentie kunnen dienen voor de behandeling
van dopaminerge ontregeling in neuropsychiatrische aandoeningen, zoals de
ziekte van Parkinson, Huntington, en schizofrenie.

De risico's en belasting in verband met deelname aan een MRI, fMRI en TMS
experiment is in principe verwaarloosbaar, en worden routinematig uitgevoerd in
ons instituut. Voor potentiële risico's van fMRI en TMS worden de gebruikelijke
voorzorgsmaatregelen genomen (een goede screening, zie D5).