Een fase II, multicentrisch, open-labelonderzoek met AUY922 dat eenmaal per week i.v. wordt toegediend bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker die ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie hebben gekregen.

Longkanker is de voornaamste oorzaak van sterfte door kanker in de VS met
215.020 nieuwe gevallen en 161.840 sterfgevallen in 2008 (Jemal, et al 2009).
Niet-kleincellige longkanker (non-small cell lung cancer, NSCLC) maakt ongeveer
85% van alle gevallen van longkanker uit (Alvarez 2007, Ruiz 2008). Er is
gebleken dat epidermale groeifactorreceptoren (EGFR) overexpressie vertonen bij
circa 40 tot 90% van de patiënten met NSCLC (Zakowski, et al 2009). Door de
recente ontwikkeling van doelgerichte middelen zoals de
EGFR-tyrosinekinaseremmers erlotinib en gefitinib zijn nieuwe
behandelingsopties voor NSCLC ontstaan. Een grote meerderheid van de
NSCLC-patiënten, waaronder patiënten met bepaalde KRAS-mutaties, en een
constitutief actieve fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT-pathway, en zelfs
sommige mutaties in EGFR, zijn echter ongevoelig voor doelgerichte therapie
(Sos, et al 2009). Ontwikkeling van nieuwere middelen is daarom nodig. Heat
shock proteïne 90 (HSP90) is een ATP-afhankelijke moleculaire chaperonnestof
die bijdraagt aan het structureel vouwen en stabiliseren van een grote
verscheidenheid aan celeiwitten waaronder IGF-1R, EGFR, AKT en RAS (Pratt and
Toft 2003). AUY922, een isoxazol, is één van de krachtigste non-geldanamycine
HSP90-remmers
die op dit moment klinisch worden ontwikkeld. AUY922 oefent zijn werking uit
door te binden aan het ATP-ase domein van de HSP90 N-terminus, waardoor wordt
voorkomen dat HSP90 de gesloten conformatie vormt en zijn functies uitoefent op
substraateiwitten (Jensen, et al 2008). Preklinische studies hebben aangetoond
dat AUY922 actief is bij een grote verscheidenheid aan NSCLC-cellijnen,
waaronder cellijnen met EGFR- en K-rasmutaties. Aangezien het merendeel van de
oncogene eiwitten die betrokken zijn bij NSCLC-proliferatie (zoals IGFR-1,
c-Met, KRAS en EGFR) HSP90-substraateiwitten zijn, kan behandeling met AUY922
een aanzienlijk therapeutisch potentieel hebben bij patiënten met gevorderde
NSCLC.

Primaire doel:
* Het inschatten van de werkzaamheid voor elk onderzoeksstratum na 18 weken
zoals beoordeeld volgens RECIST

Belangrijkste secundaire doelen:
* Het bepalen van de totale overleving (overall survival, OS) en
progressievrije overleving (progression free survival, PFS) bij patiënten met
gevorderde NSCLC
* Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van i.v. monotherapie met
AUY922 bij patiënten met gevorderde NSCLC
* Het verder karakteriseren van het farmacokinetische profiel van AUY922 bij de
patiëntenpopulatie met NSCLC

Verkennende doel:
* Het gebruiken van [18F]-FDG PET-beeldvorming als vroege indicator van pathway
inhibitie en cellulaire respons.

Het betreft een multicentrisch, open-label- fase-II-onderzoek dat wereldwijd
wordt uitgevoerd. Patiënten zullen retrospectief, of prospectief later tijdens
het onderzoek (zie hieronder), worden toegewezen aan drie strata op basis van
hun moleculaire eigenschappen. De 5 strata zijn: 1. EGFR-gemuteerd (ongeveer 30
patiënten), 2. KRAS-gemuteerd (ongeveer 30 patiënten) en 3. EML4-ALK
translocatie (ongeveer 20 patienten) 4. KRAS wt en EGFR wt (ongeveer 30
patiënten) 5. EGFR-gemuteerd aangepast (ongeveer 30 patienten). Voor dit
onderzoek zullen patiënten die beide mutaties vertonen worden ingedeeld bij het
stratum EGFR-mutatie, omdat deze tumoren lijken te reageren op EGFR
TKI-behandeling. De mutatiestatus hoeft niet voorafgaand aan inschrijving te
worden bepaald, maar zal worden bepaald zodra gearchiveerd weefsel wordt
ontvangen door een door Novartis aangewezen laboratorium. Nadat voor één
stratum 26 patiënten zijn ingeschreven, zal de inschrijvingsstrategie worden
gebaseerd op prospectieve selectie voor de resterende strata. Alle patiënten
zullen wekelijks i.v. AUY922 krijgen toegediend in een dosis van 70 mg/m2 en
een cyclus van 21 dagen. De behandeling zal doorgaan totdat sprake is van
ziekteprogressie (bepaald volgens RECIST), onaanvaardbare toxiciteit, de
patiënt zich terugtrekt, overlijdt of om een andere reden met het onderzoek
stopt. Patiënten die met de behandeling stoppen dienen 28 (±7) dagen na het
*einde van de behandeling*-bezoek een follow-upbezoek af te leggen. Bij een
patiënt die om een andere reden dan ziekteprogressie of intrekking van
toestemming met de onderzoeksbehandeling is gestopt, zal elke 12 weken (±1
week) een tumorbeoordeling plaatsvinden totdat de patiënt met een andere
antineoplastische therapie begint. Alle patiënten zullen gedurende maximaal een
jaar na het laatste bezoek van de laatste patiënt worden gevolgd om PFS en OS
vast te stellen.

AUY922 zal wekelijks gedurende 60 minuten i.v. worden toegediend in een dosis van 70 mg/m2 en een behandelingscyclus van 21 dagen. De behandeling van de patiënt zal doorgaan totdat sprake is van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, weigering van de patiënt of totdat de onderzoeker hiertoe besluit.

De onderzoeksmetingen zullen plaatsvinden bij baseline, C1D1, C1D2, C1D3, C1D8,
C1D15 en CXD1, CXD8, CxD15 van elke volgende cyclus. Alle patiënten zullen
wekelijks i.v. AUY922 toegediend krijgen in een dosis van 70 mg/m2 en een
cyclus van 21 dagen. De behandeling zal doorgaan totdat sprake is van
ziekteprogressie (bepaald volgens RECIST), onaanvaardbare toxiciteit, de
patiënt zich terugtrekt, overlijdt of om een andere reden met het onderzoek
stopt, waarna alle patiënten het 'einde van de behandeling*-bezoek zullen
afleggen. Een patiënt die om een andere reden dan ziekteprogressie of
intrekking van toestemming met de onderzoeksbehandeling is gestopt zal elke 12
weken (±1 week) tumorbeoordelingen blijven krijgen totdat de patiënt met een
andere antineoplastische therapie begint. Alle patiënten zullen gedurende
maximaal een jaar na het laatste bezoek van de laatste patiënt worden gevolgd
op PFS en OS.

Zie tabel 7-1, pagina 56.

Risico*s:
* Toxiciteit ten gevolge van het gebruik van AUY922 (met name cardiotoxiciteit,
diarree en visuele bijwerkingen).
* Reactie op het gebruik van contrastvloeistof (gebruikt voor CT-scans)
* Bijwerkingen van bloedafname en biopsieën