Beoordeling van veranderingen in de microvasculatuur in patiënten met angina pectoris zonder significant coronairlijden

Atherosclerose is tegenwoordig de voornaamste oorzaak voor mortaliteit en
morbiditeit in de Westerse wereld, met aandoeningen zoals hart- en
herseninfarcten, nierfalen en perifeer vaatlijden. Er wordt aangenomen dat
atherosclerose een chronische inflammatoire reactie van de vaatwand is, als
gevolg van beschadiging van het endotheel. De precieze oorzaak van deze
beschadiging is niet bekend, maar een aantal factoren zoals hyperlipedemie,
hypertensie, roken, en toxinen spelen mogelijk een rol in het ontstaan van
atherosclerose. De vaatwandbeschadiging initieert namelijk een toegenomen
migratie van leukocyten en lipiden naar de intima, waardoor de chronische
inflammatie, endotheel dysfunctie en uiteindelijk atherosclerose geïnduceerd
wordt.
Wanneer artherosclesore leidt tot een ernstige obstructie van de kransslagaders
kan er ischemie van het myocard en bijbehorende klachten van pijn op de borst
ontstaan. Een aanzienlijke hoeveelheid patiënten met deze klachten van pijn op
de borst tijdens inspanning heeft echter geen relevante stenose van de
coronairarteriën. Naar schatting betreft dit 10-20% van de patiënten met
typische angina pectoris. Daarnaast hebben recente studies aangetoond dat het
dotteren van een milde coronair stenose niet resulteert in een verbetering van
het klinische beloop. De klachten van pijn op de borst zouden bij deze
patiënten daarom gerelateerd kunnen zijn aan microvasculaire dysfunctie in het
hart.

Magnetische Resonantie (MR) perfusie
MR perfusie imaging is een non-invasieve methode om de myocardiale perfusie te
kwantificeren. Door toediening van medicamenteuze stress (door middel van
adenosine infusie) kunnen perfusiedefecten worden afgebeeld bij patiënten met
hemodynamisch significante vernauwingen in de kransslagaders. Een ernstig
vernauwd vat is immers in rust al maximaal gedilateerd om voldoende perfusie
voor achterliggend weefsel te leveren en het gebrek aan perfusiereserve tijdens
vasodilatoire stimulatie met adenosine leidt dan tot perfusiedefecten op de MR
perfusiescan. Panting et al. beschreven subendocardiale hypoperfusie bij MR
stress perfusie imaging bij patiënten met typische angina pectoris maar geen
significante stenosen. Dit resultaat suggereert dat microvasculaire dysfunctie
kan leiden tot myocardial ischemie en bijbehorende klachten van pijn op de
borst bij patiënten zonder significant coronairlijden op coronair angiografie.

Non-invasieve glycocalyx metingen
De endotheliale glycocalyx is een ~0.5µm dikke, gehydrateerde laag van
proteoglycanen, glycosaminoglycanen en geassocieerde plasma eiwitten die het
scheidingsvlak vormt tussen het stromende bloed en het endotheel. De glycocalyx
speelt een cruciale rol in de organisatie van de microvasculaire homeostase.
Degradatie van de glycocalyx in de microvasculatuur resulteert in een
verminderde shear-stress afhankelijke NO-productie door het endotheel, adhesie
van leukocyten en trombocyten aan het endotheel, en een verhoogde
permeabiliteit van de vaatwand voor water en eiwitten. Wij hebben de hypothese
dat degradatie van de glycocalyx de onderliggende oorzaak is van microvasculair
lijden in een aantal patienten met pijn op de borst en dat het meten van de
glycocalyx dikte en barriere functie nuttig kan zijn in de diagnostiek bij deze
patiënten.
Een betrekkelijk nieuwe, minimaal invasive manier om de lokale glycoalyx
dimensies in de microcirculatie te beoordelen, is orthogonal polarization
spectral (OPS) ofwel sidestream dark field (SDF) imaging van de sublinguale
circulatie. Deze methode is reeds gevalideerd. Eerder verzamelde data met deze
techniek laat zien dat verlies van de glycocalyx geassocieerd is met een
verminderde toename in bloedvolume in de microcirculatie tijdens toediening van
vaatverwijders zoals NTG. Het achterliggende mechanisme hiervoor is dat onder
normale omstandigheden de glycocalyx niet toegankelijk is voor het stromende
bloed maar ten gevolge van NTG deze barriere functie tijdelijk verminderd is om
capillaire perfusie en uitwisseling te faciliteren. In het geval van een
kapotte glycocalyx is dit effect van NTG verslechterd. Het is dus, naast de
metingen in rust, essentieel om de verandering van de glycocalyx na NTG
toediening te beoordelen.

In de huidige studie willen we de perfusie capaciteit (met MRI) en sublinguale
glycocalyx dimensies beoordelen bij a) patiënten met bewezen coronairlijden en
b) patiënten met verdenking op microvasculair lijden. Daarnaast willen wij de
glycocalyx metingen van deze twee patiëntengroepen vergelijken met de
sublinguale glycocalyx dimensies van gezonde controles. Aangezien een afname
van de glycocalyx gezien wordt bij mensen met een verhoogd risico op
cardiovasculair lijden, lijkt dit een geschikte vroege marker voor
microvasculaire dysfunctie. Daarom hebben wij de hypothese dat patiënten met
angina pectoris maar geen significante stenosen in de kransslagaders zowel
perfusiedefecten op de MR perfusie scan zullen hebben, alsook afwijkende
glycocalyx dimensies. Om deze hypothese te toetsen, willen we niet alleen de
resultaten van MR perfusiemetingen en sublinguale SDF glycocalyx metingen van
deze twee groepen patiënten met elkaar vergelijken, maar ook afzetten tegen de
resultaten van de glycocalyx metingen in gezonde proefpersonen.

Klinische relevantie en toekomstige ontwikkelingen
Een aanzienlijke groep patiënten lijdt aan angina pectoris zonder dat dit
verklaard kan worden door obstructie van de kransslagaders (zij hebben geen
significant obstructief coronairlijden bij coronairangiografie). Bij deze
patiënten is het van belang om te onderzoeken of de angina pectoris veroorzaakt
wordt door coronair microvasculair lijden. De huidige standaard diagnostische
testen voor coronairlijden, zoals invasieve en non-invasieve coronair
angiografie, zijn echter niet in staat coronair microvasculair lijden aan te
tonen. Daardoor blijft een grote groep patiënten (met angina pectoris, een
positief inspannings ECG maar zonder significant coronairlijden op coronair
angiografie) ongediagnosticeerd en krijgen zij geen optimale behandeling voor
hun klachten. MR imaging heeft de mogelijkheid om myocardiale perfusie te
kwantificeren en mogelijk zelfs myocardiale ischemie, veroorzaakt door
microvasculair lijden, op te sporen. Deze non-invasive imaging techniek kan
potentieel de patiënten met coronair microvasculair lijden diagnosticeren en
het effect van nieuwe therapeutische strategieën evalueren.
Daarnaast zullen wij MR perfusie resultaten correleren aan sublinguale
glycocalyx metingen. Aangezien glycocalyx veranderingen een vroege marker
lijken voor microvasculaire dysfunctie, verwachten wij dat klinische
sublinguale glycocalyx metingen in de toekomst voldoende zullen zijn om
individuen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van angina pectoris te
diagnosticeren. Bovendien heeft voorgaand proefdieronderzoek aangetoond dat het
mogelijk is om medicamenteus 1) de glycocalyx te beschermen tegen vrije
radicalen, 2) de glycocalyx te beschermen tegen proteolytische enzymen en 3) de
productie van de glycocalyx te stimuleren. Een recente studie rapporteerde dat
met diabetes geassocieerde verstoring van de glycocalyx en verhoogde vasculaire
gedeeltelijk hersteld kan worden met toediening van sulodexide. Deze
ontwikkelingen kunnen op den duur leiden tot nieuwe screeningsmethoden voor
patiënten met angina pectoris zonder significant coronairlijden en
therapeutische opties voor patiënten met (micro)vasculair lijden.

Doel 1:
a) Resultaten vergelijken van MR perfusie imaging tijdens rust en adenosine
infusie bij a) patiënten met bewezen coronairlijden en b) patiënten met angina
pectoris maar zonder significant coronairlijden (en dus een verdenking op
microvasculair lijden).
b) Onderzoeken of patiënten met angina pectoris maar zonder significant
coronairlijden perfusiedefecten op MR perfusie imaging laten zien.

Doel 2:
a) De glycocalyx dimensies beoordelen door middel van subliguale OPS metingen
voor en na subliguale NTG toediening bij a) patiënten met bewezen
coronairlijden, b) patiënten met angina pectoris maar zonder significant
coronairlijden (verdenking op microvasculair lijden), en c) gezonde
proefpersonen.
b) De resultaten van de MRI perfusie scan correleren met de sublinguale OPS
metingen in a) patiënten met bewezen coronairlijden, b) patiënten met angina
pectoris maar zonder significant coronairlijden (verdenking op microvasculair
lijden)
c) De resultaten van de glycocalyx dimensies in rust en na toediening van NTG
in a) patiënten met bewezen coronairlijden, b) patiënten met angina pectoris
maar zonder significant coronairlijden (verdenking op microvasculair lijden),
en c) gezonde proefpersonen vergelijken.

Dit is een observationeel case control studie. De onderzoeken kunnen in
willekeurige volgorde uitgevoerd worden:

• De OPS glycocalyx metingen (ongeveer 30 minuten) zullen in alle drie de
studiegroepen uitgevoerd worden.
OPS camerameting van de sublinguale microcirculatie
Sublinguale toediening van NTG (1 spray dosering)
Tweede OPS camerameting van de sublinguale microcirculatie
• De MRI perfusie scan (ongeveer 60 minuten) zal alleen uitgevoerd worden bij
de twee patiëntengroepen.
Voorbereidingen
MR imaging (ongeveer 40 minuten)
Afsluiting van het onderzoek

Een MRI perfusiescan is standaard, veilig onderzoek binnen de cardiologische
diagnostiek. De perfusie van het hart bij patiënten met én zonder vaatlijden
kan door dit onderzoek gedetailleerd in kaart gebracht kan worden, hetgeen kan
bijdragen aan een beter behandelplan voor de patiënt.

De vaatwandmetingen met de camera onder de tong zijn eveneens veilig, pijnloos
en weinig belastend voor de proefpersonen. De proefpersonen zullen vanaf 12 uur
's nachts voorafgaand aan het onderzoek nuchter moeten blijven.