Een open label, enkel armig, fase II multicentrisch onderzoek om de effectiviteit van vemurafenib bij patienten met uitgezaaide melanoom en hersenmetastases te evalueren

Patiënten met gemetastaseerd melanoom in de hersenen hebben weinig bevredigende
behandeling opties. Huidige eerste-lijnsbehandelingen hebben slechts lage
respons percentages opgeleverd en er is geen bewijs van het effect op de
overleving. Daarnaast veroorzaken hersenmetastates vaak ernstige pijn en
progressieve neurologische verslechtering. Er is hierdoor een grote klinische
vraag naar mogelijke behandelingen voor gemetastaseerd melanoom in de hersenen.
Het is gebleken dat een mutatie (V600E) in het BRAF gen een belangrijke rol
speelt in een groot deel van de patiënten met een melanoom. Vemurafenib is een
selectieve remmer van het oncogene BRAF-kinase.
Resultaten uit fase I, II en III studies hebben aangetoond dat vemurafenib een
goede respons induceert bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom die de
V600E BRAF mutatie dragen. Deze gegevens duiden erop dat vemurafenib een
effectieve behandelingsoptie zou kunnen zijn bij patiënten met gemetastaseerd
melanoom naar de hersenen.

Het primaire onderzoeksdoel is:
Het evalueren van de werkzaamheid van vemurafenib behulp van Best Overall
Responspercentage (BORR), zoals beoordeeld door een onafhankelijke
Review Committee (IRC) met behulp van Response Beoordelingscriteria
in solide tumoren, versie 1.1 (RECIST, v1.1) in de hersenen van
gemetastaseerd melanoom patiënten met niet eerder behandeld hersenen
metastasen.

Dit is een open-label, single-arm, fase II, multicenter studie bij volwassen
patiënten met een histologisch bevestigde gemetastaseerd melanoom
met de BRAF V600 mutatie (zoals vastgesteld door de
Cobas ® 4800 BRAF V600 mutatie test) en met hersenen
metastasen.

De studie bevat twee cohorten die gelijktijdig zullen beginnen:
• Cohort 1: Patiënten die niet eerder behandeld zijn voor hersenmetastasen, dat
wil zeggen; hebben nog nooit SRT van de hersenen, WBRT, chirurgie, of een
andere behandeling voor hun hersenmetastasen gehad. Voorafgaande systemische
therapie voor gemetastaseerde melanoom is toegestaan.

• Cohort 2: Patiënten die eerder behandeld zijn met SRT van de hersenen, WBRT,
of chirurgie voor hun hersenmetastasen en progressief zijn geworden na deze
behandeling.
Patiënten behandeld met SRT, of chirurgie moeten een nieuwe RECIST-waardeerbare
hersenlesie ontwikkeld hebben na deze therapie.
Patiënten met of zonder symptomen te wijten aan hun hersenen uitzaaiingen zijn
toegestaan in zowel cohorten.
Patiënten die steroïden gebruiken voor het starten van vemurafenib behandeling
moeten een stabiele of afnemende dosis van steroïden gebruiken voor ten minste
een week (7 dagen). Anti-epileptica zijn toegestaan.

Het onderzoek zal bestaan uit een een screeningsvisite, een behandeling fase
(elke 28 dagen), en een einde van de studie / follow-up visite.

Screening
Alle patiënten moeten schriftelijk informed consent geven voordat studie
specifieke evaluaties of procedures worden uitgevoerd. Patiënten zullen worden
beoordeeld op hun geschiktheid voor deelname aan deze studie. Tumorweefsel zal
dienen te worden opgestuurd voor BRAF mutatie screening van alle patiënten
tijdens de screening periode. In de Meeste gevallen zal dit tumor weefsel reeds
beschikbaar zijn en zal geen nieuw biopt afgenomen hoeven worden.

Behandeling Fase
Geschikte patiënten zullen elke 28 dagen naar het ziekenhuis komen om de
veiligheid van de patient in de gaten te houden. Twee maal daags zal de patient
oraal vemurafenib (960 mg) dienen in te nemen tot de ontwikkeling van
progressieve ziekte binnen of buiten de hersenen, onaanvaardbare toxiciteit,
intrekken van Informed consent of overlijden.

Einde van de studie en follow-up fase
Patiënten die stoppen met de studie zal worden gevraagd nog een bezoek aan het
ziekenhuis te brengen. Evaluaties die zullen worden uitgevoerd tijdens het
follow-up bezoek zijn: monitoring van bijwerkingen en follow-up voor SCC (huid
onderzoek door een dermatoloog, hoofd en nek onderzoek, en CT-thorax ).

Patiënten nemen oraal 2x daags 4 tabletten vemurafenib

De volgende verrichtingen worden gedaan welke niet standaard zorg zijn: ECG,
uitgebreid dermatologisch onderzoek.
Ook wordt volgens standaardzorg bloed afgenomen, CT/MRI scans gemaakt,
lichamelijk onderzoek gedaan.
Wanneer een biopt nog niet voor deelname aan de studie is afgenomen volgens
standaardzorg zal dit worden afgenomen voor BRAF mutatie analyse.

Er werden meer dan 500 volwassen patiënten met BRAF V600-mutatiepositief
gemetastaseerd melanoom behandeld in een groot fase III-onderzoek en in een
fase II-onderzoek. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten
minste 10% van de patiënten (zeer vaak), 1-10% van de patiënten (vaak), 0,1-1%
van de patiënten (soms) zijn:

Zeer vaak
(>=1/10)
Plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, huidpapilloom
Verminderde eetlust
Hoofdpijn, dysgeusie (verandering in de smaakwaarneming)
Hoesten
Diarree, braken, misselijkheid, obstipatie (verstopping)
Actinische keratose (schilferige huid), maculopapulaire huiduitslag, papulaire
huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie (gevoeligheid voor licht), pruritus
(jeuk), hyperkeratose, erytheem, alopecia (haaruitval), droge huid,
zonverbranding
Artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), pijn in de ledematen, pijn van
het skeletspierstelsel, pijn in de rug
Vermoeidheid, pyrexie (koorts), perifeer oedeem (zwelling van weefsels in de
onderste ledematen), asthenie (gebrek aan lichamelijke kracht en vitaliteit)
Verhoogde GGT-waarde (verhoging van een levertest)

Vaak
(>=1/100 - <1/10)
Folliculitis (ontsteking van haarzakjes)
Basaalcelcarcinoom (een vorm van huidkanker)
Verlamming van de 7e zenuw (verlamming van de gezichtszenuwen)
Uveïtis (ontsteking van het oog)
Erythema nodosum, keratosis pilaris, palmoplantaire-erythrodysesthesie-syndroom
(hand-voetsyndroom, roodheid, vervellende huid of blaarvorming op de handen en
voeten)
Artritis (ontsteking van de gewrichten)
Verhoogde waarden van ALT, alkalische fosfatase, bilirubine (verhoging van
levertesten), gewichtsafname

Soms
(>=1/1000- <1/100)
Perifere neuropathie (probleem met de zenuwen dat kan zorgen voor pijn, verlies
van gevoelswaarneming en/of spierzwakte)
Occlusie van een netvliesader (blokkering van de bloedtoevoer naar een deel van
het oog)
Vasculitis (ontsteking van bloedvaten)
Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse (allergische reactie)
Verhoogde AST-waarde (verhoging van een levertest)

In klinische onderzoeken zijn nieuwe primaire kwaadaardige melanomen gemeld.
Bij patiënten behandeld met RO5185426 zijn vermoedens van tweede primaire
melanomen (mogelijk bijkomend kankergezwel) gemeld. De gevallen werden
behandeld door uitsnijding en de behandeling van de patiënten werd zonder dosis
aanpassing voortgezet.
Twee patiënten die meer dan 300 dagen werden behandeld met vemurafenib terwijl
ze aan een ander klinisch onderzoek deelnamen, kregen plaveiselcelcarcinoom in
het hoofd-halsgebied (een kwaadaardige vorm van hoofd-halskanker). Daarom
zullen er ook regelmatig onderzoeken van uw hoofd en hals en CT-scans van uw
borstkas bij u worden uitgevoerd.
Twee patiënten die meer dan 2 jaar werden behandeld met vemurafenib kregen
darmpoliepen (vlezige goedaardige tumorgezwellen die voorkomen op het
slijmvlies van het maag-darmkanaal).

De studiemedicatie kan verder ook leiden tot een wijziging van de
hartactiviteit (verlenging van het QTc-interval). Dit is een verlenging van de
hartcyclus en kan worden herkend in het elektrocardiogram (ECG). Het is niet
duidelijk of een dergelijke verlenging ernstige bijwerkingen kan veroorzaken
wat betreft het activiteit van het hart, bijv. onregelmatige hartslag
(dysarrhythmia). Deze bijwerking kan versterkt worden als u ook andere
medicijnen gebruikt die ook een invloed hebben op het QTc-interval. Daarom zal
uw hartactiviteit nauwlettend gevolgd worden tijdens de studie. U dient bij uw
onderzoeksarts te melden welke medicijnen u nog meer gebruikt naast de
studiemedicatie, zodat uw onderzoeksarts kan ingrijpen om de mogelijke
interacties tussen geneesmiddelen te voorkomen.


Tevens is er kans op onbekende bijwerkingen

Risico*s van bloedafname
Tijdens dit onderzoek zal een kleine hoeveelheid bloed worden afgenomen uit een
ader. Met dit bloed worden tests uitgevoerd zodat uw artsen uw gezondheid
kunnen controleren. Bloedafname kan pijn veroorzaken op de plaats waar de naald
wordt ingebracht en er is een klein risico van blauwe plekken en/of infectie op
de plaats waar de naald wordt ingebracht. Sommige mensen krijgen last van
duizeligheid, maagklachten of flauwvallen wanneer hun bloed wordt afgenomen.

Biopsie
Tot de risico*s behoren pijn, ongemak, gevoeligheid, roodheid, zwelling,
bloeding, blauwe plekken en/of vochtafvoer op de biopsieplaats, afwijkende
wondgenezing, koorts, infectie of allergische reactie op de medicatie die is
gebruikt om de huid boven de biopsieplaats te verdoven.

ECG
Er kan lichte irritatie, roodheid en jeuk ontstaan op de plaats op uw huid waar
de elektroden zijn geplaatst.

De effecten van vemurafenib op het ongeboren kind zijn onbekend en kunnen
mogelijk een schadelijk effect hebben. Het is daarom noodzakelijk dat de
proefpersonen goede voorbehoedsmiddelen gebruiken.