Bewijs van concept en farmacologisch fase 0 cross-over onderzoek met gecontroleerde afgifte van capecitabine (ModraCape001)

Capecitabine (Xeloda®) is een oraal toegediend chemotherapeuticum dat wordt
gebruikt bij de behandeling van kanker. Capecitabine is een pro-drug van het
bekende en veel gebruikte cytostaticum 5-fluorouracil (5-FU). Echter, 5-FU kan
uitsluitend intraveneus (IV) worden toegediend. Capecitabine is geregistreerd
door de US Food and Drug Administration (FDA) in 1998 voor de behandeling van
vrouwen met gevorderd mammacarcinoom. De European Medicine Agency (EMA)
registreerde capecitabine in 2001 voor gebruik binnen de Europese Unie (EU) met
inbegrip van Nederland. Tegenwoordig wordt capecitabine toegepast bij de
volgende indicaties: adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn
aan stadium III (stadium Dukes* C) coloncarcinoom, eerstelijns monotherapie van
gemetastaseerd colorectaal carcinoom, in combinatie met docetaxel bij lokaal
voortgeschreden of gemetastaseerde mammacarcinoom na falen van een
chemotherapie die een anthracyclinederivaat bevat, als eerstelijns behandeling
in combinatie met een platina-verbinding bij gevorderd maagcarcinoom en als
monotherapie bij gevorderd mammacarcinoom na het falen van taxanen en
chemotherapie die een anthracycline bevat of indien verdere behandeling met
anthracyclinen niet is aangewezen.
In Nederland is het aantal voorschriften van capecitabine gestegen gedurende de
laatste jaren. In 2005 werd capecitabine 31.000 keer voorgeschreven en in 2009
is dit aantal verder toegenomen tot bijna 67.000 voorschriften.

Wanneer capecitabine tweemaal daags wordt toegediend, bereikt het de maximale
plasma concentratie na circa 1,5 uur (Tmax). Het drie-stappen metabolisme is
snel en volgt het farmacokinetische profiel van capecitabine. Om die reden
wordt 5-FU snel geklaard en is het na circa 6 uur niet meer aantoonbaar. Dit
schema laat een hiaat zien in de blootstelling van ongeveer 6 uur tot aan de
volgende gift. Om die reden is een nieuwe orale toedieningsvorm van
capecitabine, ModraCape001, ontwikkeld. Deze nieuwe tabletten geven
capecitabine in vitro af in ongeveer 18 uur, in plaats van 45 minuten. Dit
geeft een constantere blootstelling aan 5-FU. Bovendien is ModraCape001
ontwikkelt met minimale hoeveelheden van farmaceutische hulpstoffen: ongeveer
20% minder dan Xeloda®.

De primaire doelstelling is het bepalen van de plasmafarmacokinetische
eigenschappen van ModraCape001 en deze te vergelijken met het farmacokinetische
profiel van Xeloda®.

Secundaire doelen zijn:
• Bepalen van de AUC in bloedplasma van capecitabine en de metabolieten 5-dFCR,
5-dFUR en 5-FU;
• Bepalen van de intracellulaire farmacokinetiek van 5-FU-nucleotiden tijdens
therapie met capecitabine;
• Bepalen van de enzymactiviteit van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) in
perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs);
• Onderzoeken van de preliminaire veiligheid en tolereerbaarheid van
ModraCape001.

Dit is een single-centrum, open-label, bewijs van concept en farmacologisch
fase 0 cross-over onderzoek waarbij een nieuwe orale formulering van
capecitabine, ModraCape001, zal worden onderzocht bij patiënten die mogelijk
responderen op behandeling met capecitabine.

Dit is een bewijs van concept en farmacologisch fase 0 cross-over onderzoek waarbij de nieuwe orale formulering van capecitabine, ModraCape001, zal worden onderzocht. Het primaire eindpunt is het bepalen van het farmacokinetische profiel van ModraCape001 en deze te vergelijken met de farmacokinetische eigenschappen van Xeloda®. Hiertoe zullen patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis voor ongeveer drie dagen. Op dag 1 krijgen zij één dosis van 1000 mg Xeloda® om ongeveer 09:00 uur. Na inname wordt er bloed afgenomen gedurende de daaropvolgende 12 uur om de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) te bepalen. Op dag twee krijgen de patiënten één dosis van 1000 mg ModraCape001 om ongeveer 9:00 uur en zal gedurende de daaropvolgende 33 uur bloed worden afgenomen voor farmacokinetiek. Na de laatste bloedafname wordt de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen. Vanwege de veiligheid wordt één week later een vervolgafspraak gemaakt. Als verdere opvolging niet nodig wordt geacht, wordt de patiënt off-study verklaard. Verdere behandeling wordt dan in het belang van de patiënt besproken met de behandelend arts. Het bewijs van concept is bereikt wanneer de gemiddelde AUC van capecitabine na inname van ModraCape001 >= 50% van de gemiddelde AUC van capecitabine is na inname van Xeloda®. Bovendien moet de gemiddelde AUC van capecitabine tot 2 uur na inname (AUC0-2) van ModraCape001 <50 % dan bij Xeloda®. Dit laatste geeft aan dat ModraCape001 daadwerkelijk capecitabine gecontroleerd afgeeft. Als aan deze voorwaarden niet wordt voldaan dan zal ModraCape001 niet verder worden ontwikkeld.

Deelnemende patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis voor drie dagen.
Tijdens deze opname wordt bloed afgenomen voor farmacokinetiek en
farmacodynamiek. Er wordt ongeveer 300 ml bloed afgenomen, plus bloed voor
farmacogenetica, hematologie en serumchemie.

Patiënten lopen het risico bijwerkingen te ervaren die gerelateerd zijn aan het
gebruik van capecitabine.