Een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie, gecontroleerd met een actief vergelijkingsmiddel en uitgevoerd onder in-house blinderingsvoorwaarden, naar de werkzaamheid en veiligheid van aprepitant ter preventie van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV: "Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting") bij pediatrische patiënten.

Oraal aprepitant (EMEND* ), MK-0869 is een krachtige en selectieve substance-P
(neurokinine 1 (NK1)-receptor)-antagonist die wordt toegediend in combinatie
met andere anti-emetische middelen voor de preventie van misselijkheid en
braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV: "Chemotherapy Induced Nausea and
Vomiting"). Aprepitant is sinds maart 2003 goedgekeurd voor gebruik bij
volwassenen ter preventie van acute en later optredende misselijkheid en braken
in verband met eerste en herhaalde behandelingen met hoog emetogene
chemotherapie (HEC), met inbegrip van hoge dosis cisplatina; en sinds oktober
2005 ter preventie van misselijkheid en braken in verband met eerste en
herhaalde behandelingen met matig emetogene chemotherapie (MEC). Voor zowel HEC
en MEC is de huidige goedgekeurde 3-daagse dosering bij volwassenen voor oraal
toegediende aprepitant 125 mg op dag 1, gevolgd door 80 mg op dag 2 en 3, in
combinatie met een 5-hydroxytrypamine (5-HT) type 3 receptor-antagonist
(5-HT3-antagonist) en dexamethason. Aprepitant is nog niet goedgekeurd voor het
gebruik bij kinderen.

Misselijkheid en braken blijft een groot probleem voor een groot aantal
kinderen die chemotherapie ondergaan, ondanks het ruime gebruik van
5-HT3-antagonisten (d.w.z. ondansetron) met of zonder corticosteroïden als
anti-emetische profylaxe. Er is dus een actuele behoefte om de rol van nieuwe
anti-emetische middelen, zoals aprepitant, bij het verlichten van CINV bij
kinderen die emetogene chemotherapie ondergaan, te onderzoeken.

Recentelijk werd een fase III-studie (PN097) uitgevoerd naar de veiligheid van
aprepitant in triple-therapie bij adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar
met bevestigde solide tumoren, die behandeld werden met emetogene
chemotherapie. Uit de studie PN097 bleek dat het triple-therapieschema met
aprepitant over het algemeen veilig was en goed werd verdragen, waarbij het
algemene bijwerkingenprofiel vergelijkbaar was met wat eerder bij volwassenen
werd gemeld. De farmacokinetische gegevens in dat onderzoek wijzen erop dat het
goedgekeurde doseringsschema met aprepitant voor de preventie van CINV bij
volwassenen, ook geschikt zou moeten zijn bij adolescente patiënten. Bovendien
toonde het gebruik van het triple-therapieschema met aprepitant een getalsmatig
grotere respons vergeleken met het standaardschema, wat erop wijst dat er een
verschil bestaat tussen de twee armen van de studie. Het
onderscheidingsvermogen van de studie was echter niet berekend op het
beoordelen van de werkzaamheid.

Een tweede pediatrische studie die de farmacokinetiek, veiligheid en de
werkzaamheid van triple-therapie met aprepitant onderzoekt bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van geboorte tot 17 jaar, loopt op het moment nog
(PN134). De resultaten van PN097, PN134 en PN148 (een lopende farmacokinetische
studie naar gebruik van aprepinant bij pediatrische patiënten voor
postoperatieve misselijkheid en braken (POVN) worden samen geëvalueerd teneinde
voor het triple-therapieschema met aprepitant een dosis (of doses) vast te
stellen die past voor kinderen.

Het doel van de huidige studie is om de werkzaamheid en veiligheid te
onderzoeken van het 3-daagse orale dosisschema met aprepitant met gelijktijdige
toediening van ondansetron, met of zonder dexamethason, bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar die voor een gedocumenteerde
kwaadaardige tumor behandeld worden met emetogene chemotherapie.

De patiënten worden als volgt in 4 leeftijdsgroepen gestratificeerd:
• 12 tot 17 jaar
• 6 jaar tot < 12 jaar
• 2 jaar tot < 6 jaar
• 6 maanden tot < 2 jaar

Opmerking: In de patiëntengroep van geboorte tot < 2 jaar worden patiënten < 6
maanden oud NIET toegelaten voordat de farmacokinetische gegevens van een
lopende farmacokinetische studie bij pediatrische patiënten (PN134) de geplande
dosis voor deze patiënten bevestigen. Patiënten tussen 6 maanden en < 2 jaar
oud kunnen deelnemen.

Deze studie zal een 3-daags schema van oraal toegediende aprepitant in
combinatie met de 5-HT3-antagonist ondansetron beoordelen. De patiënten worden
gerandomiseerd naar 1 van 2 behandelgroepen en krijgen ofwel het 3-daagse
dosisschema met oraal toegediende aprepitant in combinatie met ondansetron, te
beginnen op dag 1 van de chemotherapie, ofwel alleen ondansetron. Intraveneuze
(IV) dexamethason kan worden toegediend als onderdeel van de anti-emetische
behandeling naar oordeel van de onderzoeker.

Er wordt in deze studie met name gekeken naar een enkele cyclus met aprepitant
(cyclus 1). Patiënten hebben de mogelijkheid om in daaropvolgende cycli
(optionele cycli 2-6) open-label aprepitant te ontvangen, als ze ervoor kiezen
om deel te nemen.

GROEP 1 Patiënten van 12 tot 17 jaar: Dag 1: aprepitant 125 mg capsule PO + ondansetron Dag 2-3: aprepitant 80 mg capsule PO Patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot < 12 jaar Dag 1: aprepitant (poeder voor suspensie): 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) + ondansetron Dag 2-3: aprepitant (poeder voor suspensie): 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) GROEP 2 (controle groep) Patiënten van 12 tot 17 jaar: Day 1: overeenstemmend placebo voor aprepitant 125 mg capsule PO + ondansetron Dag 2-3: overeenstemmend placebo voor aprepitant 80 mg capsule PO Patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot < 12 jaar Dag 1: overeenstemmend placebo (poeder voor suspensie): 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) + ondansetron Dag 2-3: overeenstemmend placebo (poeder voor suspensie): 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) Naar oordeel van de onderzoeker kan intraveneus dexamethason worden toegediend als onderdeel van het anti-emeticaregime. Indien dexamethason wordt toegediend als deel van het anti-emeticaregime voor patiënten die aprepitant krijgen, dient 50 % van de voor kinderen normale dosis dexamethason te worden toegediend. Er zal geen dosisaanpassing plaatsvinden voor patiënten die zijn ingedeeld in de groep die het placebo voor aprepitant krijgen; om de blinde opzet te handhaven, zal dexamethason op geblindeerde wijze worden bereid door een niet-gedeblindeerde apotheker/aangestelde persoon. Deze aanbeveling kan indien nodig worden aangepast, gebaseerd op een lopende farmacokinetische studie bij pediatrische patiënten die de interactie tussen dexamethason en aprepitant bij deze patiënten onderzoekt.

Risico's: bijwerkingen van aprepitant en ondansetron

Belasting:
- lichamelijk onderzoek bij screening/baseline.
- 3x ECG (cycle 1)
- Safety bloedonderzoek 3x in cycle 1 en 2 keer per cycle in de optionele cycle
2-6
- 1x Safety bloedonderzoek bij stoppen onderzoeksmedicatie
- 3-dagelijkse toediening van aprepitant (of placebo) met gelijktijdige
toediening van ondansetron
- dagelijks invullen van dagboekje (voor 6 dagen) door de patiënten of hun
ouders.