Anamorelin HCl in de Behandeling van Niet-Kleincellig Longkanker-Cachexie (NSCLC-C): Een Gerandomiseerde, Dubbel-Blinde, Placebo-gecontroleerde, Multicenter, Fase III Studie ter Beoordeling van de Veiligheid en Doeltreffendheid van Anamorelin HCl in Patiënten met NSCLC-C.

Onverwacht en snel gewichtsverlies is algemeen erkend als een teken van ziekte.
Het belang van gewichtsverlies als een symptoom van kanker en ook als een
bijdrager tot het ziekte- en sterftecijfer van de ziekte is al vele jaren
bekend. Tot 80% van de terminaal zieke kankerpatiënten ontwikkelen cachexie,
wat vaak de directe oorzaak van het overlijden is. Ondanks het significante
belang van kanker-cachexie, ontbreken er behandelingen. De medicatie die
meestal wordt gebruikt op een off-label basis zijn de eetlust stimulerende
megestrolacetaat en dronabinol. Alhoewel het grootste deel van hun geïnduceerde
gewichtstoename is vet, en niet vetvrij lichaamsgewicht (Lean body mass).
Anamorelin HCl heeft een tweedelige rol in het omkeren van kankergeïnduceerde
anorexia en cachexia door zijn ghreline agonist activiteit en groeihormoon
(GH)-afgifte effecten. Anamorelin HCl is een oraal actieve ghreline nabootser
en stimuleert de secretie van GH (secretagoog). Groeihormoon en GH secretagogen
hebben een breed spectrum aan heilzame werkingen op verscheidene
lichaamssytemen. Dit is gekarakteriseerd door de anabolische effecten op het
vetvrij lichaamsgewicht en de beenderen. De ghreline nabootser, MK-7677,
verhoogt lichaamsgewicht en keert de negatieve stikstofbalans, geïnduceerd door
uithongering in gezonde vrijwilligers, om. Deze effecten zijn onafhankelijk van
de eetluststimulerende effecten. Acute toediening van ghreline aan
kankerpatiënten met anorexia en gewichtsverlies vertonen een verhoogde eetlust
en voedselinname.
In Fase II klinische studies, uitgevoerd door Helsinn Therapeutics, werd
Anamorelin HCl toegediend aan patiënten met kanker-geïnduceerde cachexie, en
zij vertoonden een toename in vetvrij lichaamsgewicht, handgreepkracht (HGS) en
een gericht voordeel wat door de patiënten zelf is gerapporteerd. De
niet-peptide kleine molecuul Anamorelin HCI biedt de belofte van een oraal
beschikbaar medicijn.
Gewichtsverlies door cachexie is een algemeen voorkomend teken in NSCL-C. Over
het algemeen hadden de patiënten met gewichtsverlies een significant lagere
response, kortere progressievrije overleving en kortere totale overleving dan
diegene die geen gewichtsverlies rapporteerden.

Gebaseerd op de beschikbare data produceert Anamorelin HCl een toename in het
totale lichaamsgewicht en in het vetvrije lichaamsgewicht van patiënten met
gevorderde kanker, en specifiek bij patiënten met NSCLC in aanvulling op de
toename van spiersterkte en de verbetering van levenskwaliteit. Daarom is de
dagelijkse dosis van 100mg en de studieduur van 12 weken geselecteerd,
gebaseerd op zowel de veiligheids -en doeltreffendheidsdata verkregen uit
vroegere Anamorelin HCl klinische studies en op een lage overlevingsgraad bij
patiënten met NSCLC. Het primaire doel van dit onderzoek is om de impact van
Anamorelin HCl op vetvrij lichaamsgewicht (gemeten door DXA) en op spiersterkte
(gemeten door handgreepkracht) in patiënten met gevorderde NSCLC-C verder te
evalueren.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallele groep,
placebogecontroleerde studie ter beoordeling van de veiligheid en
doeltreffendheid van Anamorelin HCl bij patiënten met NSCLC-C. Geschikte
patiënten zullen gerandomiseerd worden (2:1)op Anamorelin HCl 100mg of placebo
eenmaal daags (QD) genomen voor een periode van 12 weken. Patiënten zullen
worden verteld om het studiemedicijn minstens 1 uur voor hun eerste maaltijd
van de dag in te nemen.
Centrale randomisatie zal patiënten stratificeren per geografische regio
(Noord-Amerika ten opzichte van de rest van de wereld), per chemotherapie en/of
per radiatietherapie status en per gewichtsverlies over de afgelopen 6 maanden.
Patiënten die de 12 weken durende behandelingsperiode afmaken, zullen de optie
krijgen om voort te gaan in een aparte dubbel-blinde extensiestudie
(HT-ANAM-303) waarbij Anamorelin HCl 100mg QD of placebo QD zal door blijven
gaan aan de patiënten gedurende 12 extra weken. Deze extensiestudie zal
ingediend worden als een apart protocol.

Onderzoeksproduct isAnamorelin HCl 100mg tabletten; orale toediening QD voor 12 weken, minstens 1 uur voor de eerste maaltijd van de dag. Patiënten zullen hun bloed laten prikken tijdens 5 visites en zullen een totale lichaams-Dexa scan krijgen tijdens 3 visites Patienten zullen een CT-scan (of MRI) krijgen indien een recente scan niet beschikbaar is aan het begin van de studie.

De studie bestaat uit een periode van 18 weken met 1) een screeningsperiode van
maximaal 2 weken, 2) een dubbelblinde behandelingsperiode van 12 weken en 3)
een opvolgperiode van 4 weken. Er vinden 7 visites plaats in totaal. Daarna
wordt de patiënt gevolgd om de overleving te registeren.
Bij vrijwel alle visites wordt bloed geprikt. Er zijn 4 lichamelijk
onderzoeken, vinden 3 ECGs plaats en wordt 2 keer urine verzameld. Daarnaast
zijn er 3 Dxa-scans en eventueel 1 MRI of CT-scan en de handgreepkracht wordt 3
keer gemeten.
Anamorelin HCl is onderzocht bij ongeveer 156 gezonde vrijwilligers en ongeveer
254 patiënten met kanker. Bijwerkingen die vaak (bij meer dan 10% van de
patiënten) werden gemeld bij gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel zijn:
opzwellen van handen of voeten, diarree, misselijkheid, constipatie, zwakheid,
koorts en verhoogd bloedsuikergehalte. Minder vaak voorkomende bijwerkingen
(bij minder dan 10% van de patiënten) zijn onder andere: verlaagde bloeddruk na
de eerste dosis en verhoogde leverfunctietesten. De tot nu toe uitgevoerde
onderzoeken zijn niet groot genoeg om te bepalen of Anamorelin HC1 effect
(verbetering of verergering) heeft op algemene overleving of de groei van de
tumor. Als zodanig is het effect van het onderzoeksgeneesmiddel op
overlevingskansen niet bekend.