Primair* Vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis of aanbevolen dosis voor fase 2 van BYL719 en BYL719 in combinatie met fulvestrantSecundair* Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van BYL719 en BYL719 in combinatie met fulvestrant…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Aantal DLT's in de eerste cyclus van 28 dagen op ieder dosisniveau.
Secundaire uitkomstmaten
1. Veiligheid en verdraagbaarheid: type, intensiteit en ernst van de
bijwerkingen (Adverse Events en Serious Adverse Events) volgens CTCAE criteria
versie 4.0
2. pS6 spiegels in huid en tumormateriaal en pAkt spiegel in tumor materiaal.
3. Farmacokinetiek van BYL719 (plasma concentratie)
4. Objectieve response
5. Progressievrije overleving (alleen in het MTD / RP2D cohort)
Achtergrond van het onderzoek
BYL719 is een codenaam van een nieuw geneesmiddel in ontwikkeling dat nog
nergens ter wereld is geregistreerd. Dit is de eerste studie in mensen met
BYL719, in patiënten met (gevorderd) kanker met een PIK3CA mutatie, waarvoor
geen standaard behandeling mogelijk is.
In 2002 zijn ongeveer 11 miljoen nieuwe gevallen van kanker geteld en ongeveer
7 miljoen mensen overleden aan kanker. Solide maligniteiten komen het meeste
voor en zijn de meest voorkomende oorzaak van overlijden ten gevolge van
kanker. Voor patiënten met kanker bij wie de ziekte resistent is geworden voor
de beschikbare therapieën en waarvoor geen alternatief bestaat zou BYL719
wellicht een mogelijke behandeling kunnen zijn.
BYL719 is een orale selectieve PI3K- * remmer. De verwachting is dat door deze
selectieve remming er minder therapie gerelateerde toxiciteit ontstaat.
Doel van het onderzoek
Primair
* Vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis of aanbevolen dosis voor fase
2 van BYL719 en BYL719 in combinatie met fulvestrant
Secundair
* Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van BYL719 en BYL719 in
combinatie met fulvestrant
* Vastleggen van het farmacokinetisch profiel van BYL719 en BYL719 in
combinatie met fulvestrant, na een enkele dosis en meerdere doses
* Het eerste effect vaststellen van BYL719 en BYL719 in combinatie met
fulvestrant, in patiënten met tumoren met een verandering in PIK3CA
Onderzoeksopzet
Dit is een multi-center open-label fase I, dosis-escalatie studie. Zodra MTD is
vastgesteld wordt het aantal patiënten op die dosis uitgebreid.
Tenminste 1 patiënt per cohort wordt ingesloten om de dosis voor het volgende
cohort te kunnen vaststellen.Als deze patient geen klinisch relevante CTCAE
graad 2 toxiciteit heeft gehad, wordt één patiënt voldoende geacht om een
beslissing te kunnen nemen voor het volgende dosisniveau.
Voordat de MTD vastgesteld kan worden zullen minimaal 21 patiënten behandeld
moeten zijn, waarvan minimaal 6 patiënten op de MTD-dosis.
Na vaststellen van MTD van BYL719 (monotherapie) wordt de de MTD van BYL719 in
combinatie met fulvestrant in patiënten met gemetasteerd mammaca bepaald.
MTD expansie cohort BYL719 (monotherapie) bestaat uit 22 pat met hoofd/hals
tumoren en 23 andere solide tumoren
MTD expansie cohort BYL719 in combinatie met fulvestrant: ongeveer 20 patiënten
Onderzoeksproduct en/of interventie
BYL719 tabletten van 10mg, 50mg en 200mg. Oraal toegediend, dagelijks, continue. Startdosis: 30mg /dag Fulvestrant intramusculaire injectie: 500mg dag 1, dag 15, dag 29 en daarna iedere 4 weken.
Inschatting van belasting en risico
De belangrijkste (mogelijke) bijwerkingen / afwijkingen die bij dierproeven
zijn waargenomen:
- Afwijkingen in bloedspiegels van insuline en glucose.
- Veranderingen in de functie van de alvleesklier.
- Lichte verhoging van de bloeddruk.
- Acute verstoppingen in de darmen.
- Veranderingen in het slijmvlies van de mond, tong, keel, slokdarm en verdere
maag-darmkanaal evenals veranderingen in de prostaat, vagina en baarmoeder en
menstruatiecyclus.
- Afwijkingen in het beenmerg met als gevolg een afname van sommige
bloedcellen.
- Afwijkingen in het lymfesysteem (zwezerik, milt en lymfeklieren).
- Misselijkheid, braken, diarree (met of zonder verandering in de kleur van de
ontlasting).
- Huiduitslag. In dit geval kan een huidbiopsie noodzakelijk zijn om erachter
te komen wat de oorzaak van de huiduitslag is.
- Veranderingen in de structuur van het bot.
- Veranderingen in het hoornvlies van het oog.
Overige risico's:
- pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen of trombose als gevolg van
bloedafnames en/ of biopsieën.
- blootstelling aan straling (CT-scan, röntgenstraling, MUGA-scan). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die in
Nederland zijn vastgesteld.
- allergische reactie op het gebruikte contrastmiddel bij een CT-scan
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Patiënten met solide tumoren, die progressief zijn geworden op de laatste behandeling < 3 maanden voor start van de studie, of die de standaard therapie niet verdragen, of voor wie geen standard therapie bestaat.
* Patiënten die deelnemen aan de combinatiearm van BYL719 en fulvestrant moeten in aanmerking komen voor een behandeling met fulvestrant en een ER+ lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom met een alteratie in het PIK3CA gen en die progressief zijn gedurende of na een anti estrogeen therapie.
* Gearchiveerd tumor materiaal en lokaal gedocumenteerde verandering in PIK3CA
* minimaal 1 meetbare of niet meetbare laesie (RECIST 1.0 criteria)
* WHO Performance Status * 2
* Laboratorium
- Totaal bilirubin * 1.5 x ULN (bovenste waarde van normaal) en AST/SGOT en ALT/SGPT * 2.5 x ULN or * 5 x ULN bij levermetastasen
- Serum creatinine * 1.5 x ULN of creatinine klaring * 50 ml/min
- Thrombocyten * 100 x 109/L, Hemoglobine * 9 g/dL= 5.58 mmol/L
- Absolute neutrofielen * 1.5 x 109/L
- Normaal calcium, kalium en magnesium
- Nuchter glucose < 140 mg/dL / 7.8 mmol/L
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Hersenmetastasen, behalve wanneer deze behandeld worden en niet symptomatisch zijn. Behandeling met anti-epileptica is toegestaan. Gebruik van corticosteroiden is niet toegestaan.
* Voor inclusie van patiënten die een eerdere behandeling met een PI3K, AKT of mTOR remmer gehad hebben dient toestemming gevraagd te worden aan Novartis.
* Perifere neuropathie NCI-CTC Grade * 3.
* Diarree NCI-CTC Grade * 2.
* Acute of chronische pancreatitis
* Een van de volgende ernstige of niet goed gecontrolleerde cardiale condities:
- Verminderde hartfunctie (NYHA graad* 2) of klinisch significante hartaandoening,
- LVEF < 45%
- Ongecontroleerde hypertensie
- ST depressie of elevatie * 1.5 mm in 2 of meer afleidingen
- QTcF > 480 msec bij screening ECG
- Congenitaal verlengde QT syndroom
- Bekend met een klinisch significante ventricullaire arrithmieën of atriumfibrilleren.
- Klinisch significante bradycardie (< 50 / min)
- Complete linker bundeltakblok
- Rechter bundeltakblok + linker anterior hemiblok en bifasciculair blok
- Angina pectoris of een acuut myocard infarct * 3 maanden voor start.
* Klinisch manifeste diabetes mellitus (nuchter glucose * 7.8 mmol/L)
* Andere ernstige of niet gecontroleerde ziekten
* Medicatie die het QT interval kunnen verlengen of Torsades de Pointes kunnen veroorzaken.
* Therapeutische doses van coumarine derivaten.
* Verminderde functie of ziekte van het maagdarmstelsel welke de absorptie van BYL719 kan beïnvloeden.
* Hematopoietische groeifactoren * 2 weken voor start studie
* Gebruik van systemische corticosteroïde * 2 weken voor start studie
* Chemotherapie, gerichte therapie, endocriene therapie of immunotherapy * 4 weken voor start studie (6 weeks voor nitrosourea en mitomycine-C)
* Radiotherapie * 4 weken voor start studie
* Grote operaties * 2 weken voor start studie
* Leverfunctie stoornissen Child-Pugh status B of C bij deelname aan de combinatie arm
* Bloedingsstoornissen die problemen geven bij intramusculaire injecties bij deelname aan de combinatie arm
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-018782-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01219699 |
| CCMO | NL35005.031.10 |