Een fase-3 klinisch onderzoek ter bepaling van de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van rVWF:rFVIII en rVWF voor de behandeling van bloedingsepisoden bij proefpersonen die werden gediagnosticeerd met de ziekte van von Willebrand

Het doel van de studie is het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van
rVWF:rFVIII en rVWF en beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van
rVWF:rFVIII en rVWF voor de behandeling en preventie van bloedingsepisoden bij
proefpersonen met ernstige, erfelijke ziekte van von Willebrand (VWD)
Het verwachte voordeel voor iedere proefpersoon is substantieel gedurende deze
fase III studie. De proefpersoon kan profijt hebben van de product combinatie
dat de excessieve toediening van FVIII verlaagd. Variaties in de VWF multimeer
compositie kunnen leiden tot variabiliteit met betrekking tot de behandeling en
het voorkomen van bloedingen in VWD patiënten, met name bij mucosale bloedingen
welke erg problematisch zijn. De productie van rVWF door Baxter bevat lage
ultra-large molecular weight (ULMW) multimeren, welke splitsen door de endogene
ADAMTS13 van de patiënt. Dit kan leiden tot verbeterde plaatjes en collageen
binding en daardoor een beter in te schatten uitkomst van de behandeling. Door
het gebruik van een recombinant product wordt het risico op besmetting met
virussen of varianten van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, geassocieerd met het
gebruik van producten van humane of dierlijke afkomst, vrijwel weggenomen. In
dit stadium van productontwikkeling is het voornaamste maatschappelijke belang
een beter begrip van de geavanceerde behandelingsmogelijkheden voor VWD en een
verhoogde product beschikbaarheid.

Primaire doelstelling:
• Beoordeling van de farmacokinetiek (PK) van rVWF:rFVIII en rVWF en
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van rVWF:rFVIII en rVWF voor de
behandeling van bloedingsepisoden bij proefpersonen met ernstige, erfelijke
ziekte van von Willebrand (VWD)

Secundaire doelstellingen:
• Vergelijking van de PK-parameters van rVWF alleen of in combinatie met rFVIII
bij proefpersonen met VWD type 3
• Onderzoek van de PK-parameters van rVWF bij proefpersonen met ernstige VWD of
VWD type 2N
• Werkzaamheidsbeoordeling, veiligheid en verdraagbaarheid voor hemostase van
rVWF:rFVIII en rVWF bij proefpersonen met VWD die het experimenteel product
krijgen voor de behandeling van bloedingsepisoden
• Evaluatie van de verdraagbaarheid en veiligheid van rVWF, inclusief de
ontwikkeling van remmende en totaalbindende antilichamen tegen VWF en klinisch
significante wijzigingen in de laboratoriumparameters na toediening van het
geneesmiddel
• Beoordeling van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL)

fase 3-, multicentrisch, klinisch open-label-onderzoek, behalve voor de
PK50-groep (enkelblind)

• Bij proefpersonen (uitsluitend type 3) die deelnemen aan de cross-over-groep voor farmacokinetiek (PK 50-groep) wordt de farmacokinetiek twee keer onderzocht: de eerste keer na een infusie van 50 IE/kg VWF:RCo rVWF en een infusie van 38,5 IE/kg FVIII en de tweede keer na een infusie van 50 IE/kg VWF:RCo rVWF en een infusie van een zoutoplossing (placebo). De volgorde van de PK-tests is gerandomiseerd en blind. • Proefpersonen die deelnemen aan de PK 80-groep, krijgen één infusie van 80 IE/kg VWF:RCo rVWF aan het begin van het onderzoek en een tweede na ten minste 6 maanden in het onderzoek. Behandeling en preventie van bloedingsepisoden: Een eerste dosis van 40-60 IE/kg VWF:RCo (+ 30-45 IE rFVIII/kg) zal via een infuus worden gegeven voor behandeling/preventie van bloedingsepisoden. Volgende doses, indien nodig, zijn 20-60 IE VWF: RCo IE/kg toegediend met een tussentijd tot 24 uur voor behoud van niveaus VWF:RCo en FVIII van ten minste 30 IE/dl zo lang als de onderzoeker dit nodig acht. Bijkomende doses rFVIII zullen met het rVWF-product worden toegediend indien de plasma-FVIII-spiegels dalen tot onder 30 IE/dl tijdens de behandelingsperiode.

Zie tabel 20.2, 20.4 en 20.5 van het protocol voor een compleet overzicht van
de studievisites en -procedures.
Samenvatting van de te ondergane procedures:

- Ondertekening toestemmingsformulier: tijdens screeningsbezoek
- Lichamelijk onderzoek: tijdens alle bezoeken
- Lichaamsfuncties: tijdens alle bezoeken
- ECG: tijdens screeningsbezoek, baseline-bezoek en PK-infusie bezoek
- Vragenlijsten over kwaliteit van leven: tijdens baseline-bezoek en
beëindigingsbezoek
- Bloedanalyse en urine-analyse: tijdens alle bezoeken
- Zwangerschapstest: tijdens screeningsbezoek
- Dagboek voor proefpersonen: tijdens alle bezoeken behalve screeningsbezoek en
PK-infusiebezoeken

De meest voorkomende bijwerkingen van therapie met een nieuw eiwit zijn:
- risico op overgevoelige reacties (jeuk, druk op de borst, kortademig, lage
bloeddruk en
anafylaxie)
- risico op formatie van antilichamen welke de werking van de studiemedicatie
remmen
(mogelijk verdere behandeling niet effectief)
- risico op trombose
- Mogelijk risico op infectieuze virussen
- Koorts

Bekende bijwerkingen van recombinant factor VIII (rFVIII, Advate):
vreemde smaak in de mond, jeuk, duizeligheid, hoofdpijn, katheter gerelateerde
infectie, koude rillingen, opvliegers, diarree, zweten, misselijkheid, pijn in
de maag, pijn op de borst, langer bloeden na post-operatieve drain verwijderen,
verlaagd hematocriet, zwellen van de ledematen, kortademig, koorts, verlaagde
FVIII waarden en post-operatief ongespecificeerd bloedstolsel op de plek van de
operatie.