Het gebruik van ijzerchelatietherapie heeft beproefde voordelen op het gebied van morbiditeit en mortaliteit voor chronisch getransfuseerde thalassemiepatiënten met ijzerstapeling. Recente retrospectieve gegevens (Leitch 2007, Rose 2010, Sanz 2008)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Samengesteld primair eindpunt (gebeurtenisvrije overleving):
Tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum wanneer overlijden of een van
de niet-fatale events zoals hieronder beschreven (gebeurtenisvrije overleving)
heeft plaatsgevonden:
* Overlijden
* Niet-fataal event:
1. Echocardiografisch bewijs van verslechterende hartfunctie op basis van de
volgende criteria:
ten minste > 15 % absolute afname in de linker ventrikel-ejectiefractie (LVEF)
vanaf de screeningwaarde bij twee achtereenvolgende beoordelingen met een
tussenperiode van ten minste twee weken OF LVEF beneden de institutionele
richtlijnen voor normale waarden en ten minste > 10 % absolute afname vanaf de
LVEF-waarde op twee achtereenvolgende beoordelingen met een tussenperiode van
ten minste twee weken
2. Ziekenhuisopname voor congestieve hartinsufficiëntie die als volgt wordt
gedefinieerd:
Nachtopname (oftewel een wijziging van kalenderdag) als gevolg van congestieve
hartinsufficiëntie bevestigd door de aanwezigheid van het volgende:
a) Ten minste een van de volgende symptomen - Paroxysmale nachtelijke dyspneu,
Orthopneu, Dyspneu bij inspanning
EN
b) Twee of meer van de volgende tekenen die consistent zijn met hartfalen:
Longoedeem op radiografie, Rhonchi, Vergroot hart op radiografie, Perifeer
oedeem, S3 gallopritme, Hepatojugulaire reflux, Opgezette halsader, Snelle
gewichtstoename, Verhoogd BNP (natriuretisch peptide uit de hersenen)
EN
c) Behandeling met intraveneuze diuretica, intraveneuze vasodilatoren,
intraveneuze inotropen, mechanische vloeistofverwijdering (bijv. ultrafiltratie
of dialyse) of plaatsing van een intra-aortische ballonpomp voor
gecompromitteerde hemodynamiek. Aanvang van orale diuretica of intensifiëring
(verdubbeling) van de diuretische onderhoudsdosis komen ook in aanmerking.
3. Verminderde leverfunctie gekenmerkt door:
ALT of AST > 2 maal de baselinewaarde en > 3.5 maal ULN
EN
Totale bilirubine > 2 mg/dL bij twee achtereenvolgende bezoeken
4. Levercirrose bevestigd door:
De aanwezigheid van ten minste één van de volgende symptomen/tekenen:
cirrose-gerelateerde ascites, spontane bacteriële peritonitis, hepatische
encefalopathie, variceale bloeding als gevolg van portale hypertensie
OF
Echografie van de buik (indien klinisch geïndiceerd)
OF
Leverbiopsie (indien klinisch geïndiceerd)
5. Progressie naar acute myeloïde leukemie (bevestigd met beenmergbiopsie)
Alle events die mogelijk aan de criteria voldoen van een van de onderdelen van
het primaire samengestelde eindpunt worden gerapporteerd aan de EAC (Endpoint
Adjudication Committee, Commissie voor de toewijzing van eindpunten) ter
beoordeling.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
* Algehele overleving (belangrijkste secondaire doelstelling)
* Percentage patiënten met hypothyroïdisme zoals beoordeeld door de jaarlijkse
bepaling van TSH en vrij T4
* Percentage patiënten met een verslechterend glucosemetabolisme vanaf de
baseline zoals beoordeeld door de jaarlijkse orale glucosetolerantietest (OGTT)
* De tijd tot hetzij de hematologische MDS-progressie gedefinieerd als een
overgang naar een hogere MDS-risicogroep op basis van de IPSS-score, hetzij de
progressie naar AML gedefinieerd als >20 % blasten in het beenmerg.
* De hematologische functie uitgedrukt als frequentie/totale hoeveelheid
bloedtransfusies
* De tijd tot het eerste optreden van serumferritine > 2 maal de baselinewaarde
bij twee achtereenvolgende beoordelingen (ten minste twee weken uiteen)
* De tijd tot een toename van minimaal 10 % vanaf de baseline in de
einddiastolische interne diameter van de linker ventrikel (LVIDD) bij twee
achtereenvolgende beoordelingen die ten minste twee weken uiteen liggen
* De tijd tot een toename van minimaal 10 % vanaf de baseline in de interne
systolische diameter van de linker ventrikel (LVISD) bij twee achtereenvolgende
beoordelingen die ten minste twee weken uiteen liggen
Veiligheid:
* Het percentage patiënten met een significante nierdisfunctie gedefinieerd als
serumcreatinine * 2 maal ULN bij twee achtereenvolgende beoordelingen (minimaal
7 dagen uiteen)
* Het percentage patiënten met nieuw opgetreden ernstige (CTCAE-graad 4)
neutropenie of trombopenie
* Het percentage patiënten met zware gastro-intestinale bloeding
* De tijd tot het staken van het onderzoeksgeneesmiddel als gevolg van een
bijwerking of een laboratoriumafwijking
* De aanwezigheid van andere bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen
Achtergrond van het onderzoek
Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn aandoeningen van de klonale stamcel die
worden gekenmerkt door een niet-effectieve hematopoëse in een of meer
celafstammingen en kan zich mogelijk ontwikkelen tot acute myeloïde leukemie
(AML). De behandelingsdoelstellingen voor patiënten met een laag-gem.-1
MDS-risico richten zich voornamelijk op het beheersen van cytopenieën. Hoewel
specifieke therapieën en het gebruik van groeifactoren de transfusievereisten
bij bepaalde patiënten kunnen verlichten, reageert 60-80 % van de patiënten
niet en zijn er voor deze groep voortdurend bloedplaatjes- en
rodebloedceltransfusies (RBC) nodig als gevolg van een gehinderde hematopoëse.
Bij veel patiënten leidt dit tot chronische RBC-transfusietherapie en de
ontwikkeling van secundaire ijzerstapeling (10). Leverdisfunctie, cirrose en
endocrinopathieën zijn beschreven bij MDS-patiënten die meerdere transfusies
hebben ondergaan (zelf bij een korte transfusieperiode), waarbij er zelfs
lichte abnormaliteiten van de leverfunctie werden geassocieerd met uitgesproken
hepatische ijzerstapeling en portale fibrose na biopsie (Schafer 1981, Jaeger
1992). Cardiale complicaties van ijzerstapeling die van secundair belang zijn
ten opzichte van langdurige transfusietherapie zijn goed beschreven voor *-
thalassemie major maar zijn nog niet goed beschreven voor de MDS-populatie.
IJzerchelatietherapie (ICT) kent een lange geschiedenis bij
transfusie-afhankelijke patiënten met hemoglobinopathieën, voornamelijk met *-
thalassemie major, met een aangetoonde verbetering in de orgaandisfunctie en
overleving bij patiënten die de therapie goed naleven (Olivieri 1997). Het
gebruik van deferoxamine (DFO) bij MDS-patiënten met ijzerstapeling leidt
volgens verschillende rapporten tot een verbetering van de orgaandisfunctie
(Jensen 2003, Schafer 1985) en zelfs van cytopenieën (Jensen 1996). Bij de
toepassing van ICT is ook melding gemaakt van verbeteringen in het
glucosemetabolisme bij patiënten met thalassemie major en ijzerstapeling
(Farmaki 2006) en verminderde insulinevereisten bij MDS-patiënten (Schafer
1985). De slechte naleving door patiënten die wordt geassocieerd met de
noodzaak van herhaaldelijke subcutane infusies, evenals de mogelijkheid van
toegenomen blauwe plekken/bloedingen bij patiënten met trombopenie en/of
bloedplaatjesdisfunctie leiden bij het gebruik van DFO echter tot significante
problemen, met name bij oudere MDS-patiënten. Daarom bestaat er een behoefte
aan een ijzerchelator die kan worden toegediend via de geschiktere orale route.
IJzerstapeling kan een negatief effect op de overleving hebben bij MDS, iets
wat met name relevant is voor patiënten met een laag risico. Een recente
retrospectieve analyse van 467 MDS-patiënten heeft aangetoond dat hartfalen en
levercirrose respectievelijk 51 % en 8 % van de niet-leukemische doodsoorzaken
vertegenwoordigden (Malcovati 2005).
Bovendien werd secundaire ijzerstapeling, weerspiegeld door een
serumferritineniveau van meer dan 1.000 ng/mL geassocieerd met een slechtere
algehele overleving (AO). Recente ongecontroleerde studies suggereren een
voordelig effect van ICT op de overleving bij MDS (Leitch 2007, Rose 2010, Sanz
2008). Leitch et al. rapporteerden de resultaten van een retrospectieve
beoordeling van 178 MDS-patiënten (60% met laag/gem.-1 MDS).
Achttien patiënten ondergingen ICT gedurende een gemiddelde periode van 15
maanden. Bij laag/gem.-1 patiënten bedroeg de gemiddelde AO 40 maanden bij
patiënten die geen ICT ondergingen, vergeleken met een gemiddelde AO die nog
niet was bereikt bij 160 maanden voor patiënten die ICT ondergingen. Daarnaast
overleefde 80 % van de patiënten die ICT ondergingen tot 4 jaar vanaf de
diagnose vergeleken met 44 % zonder ICT. In een niet-gerandomiseerd,
prospectief, twee jaar durend vervolgonderzoek met 165 MDS-patiënten (59 % laag/
gem.-1 risico) in een ambulante omgeving, rapporteerde Rose een mediane
overleving vanaf diagnosetijdstip van 115 maanden bij patiënten die ICT
ondergingen, vergeleken met 51 maanden bij patiënten die geen ICT ondergingen.
Sanz rapporteerde dat de ontwikkeling van ijzerstapeling en
transfusie-afhankelijkheid sterk werd geassocieerd met het risico op
AML-transformatie bij MDS. Deze onderzoeken omvatten patiënten met een
uiteenlopende ijzeropname via transfusie, tijd sinds de diagnose van MDS en
comorbiditeit.
Deferasirox (Exjade®) is in meer dan 90 landen goedgekeurd voor de behandeling
van tranfusionale ijzerstapeling. De gegevens van 47 MDS-patiënten zijn
opgenomen in het registratiedossier (Onderzoek CICL670A0108). De werkzaamheid
werd aangetoond op basis van veranderingen in het serumferritinegehalte en het
ijzergehalte in de lever.
De relatie tussen serumferritineniveaus en klinische resultaten is goed
beschreven bij patiënten met *-thalassemie (Cappellini 2006), maar is tot op
vandaag niet goed beschreven in een prospectieve studie.
Doel van het onderzoek
Het gebruik van ijzerchelatietherapie heeft beproefde voordelen op het gebied
van morbiditeit en mortaliteit voor chronisch getransfuseerde
thalassemiepatiënten met ijzerstapeling. Recente retrospectieve gegevens
(Leitch 2007, Rose 2010, Sanz 2008) suggereren dat de algehele overleving kan
worden verbeterd bij volwassen patiënten met MDS die ijzerchelatietherapie
ondergaan. Het doel van dit onderzoek is om bij MDS-patiënten met een
laag/gem.-1 risico, behandeld volgens de standaardpraktijk, de klinische
superioriteit van deferasirox ten opzichte van een placebo aan te tonen,
terwijl relevante klinische parameters grondig worden gecontroleerd (hart- en
leverfunctie en transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML)) die mogelijk
negatief worden beïnvloed door de complicaties van ijzerstapeling.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek met parallelle groepen met maximaal twee tussenanalyses voor
werkzaamheid en veiligheid.
De rekruteringsperiode duurt volgens de planning 24 maanden. Patiënten krijgen
deferasirox of een overeenkomstig placebo toegewezen (2:1 verhouding ten
voordele van deferasirox) door gestratificeerde randomisatie met behulp van een
interactief voice response-systeem (IVRS) en strata gedefinieerd door IPSS
(patiënten met een laag vs. gem.-1 MDS-risico) en geografische regie
(Aziatische landen versus niet-Aziatische landen), aangezien de Aziatische
bevolking een langere overleving heeft (Matsuda 2005).
Het einde van het onderzoek zal naar verwachting plaatsvinden 5 jaar na het
eerste patiëntbezoek (FPFV) wanneer er 244 events voor het primaire
samengestelde eindpunt zijn waargenomen.
De einde-onderzoeksbehandeling kan plaatsvinden als een patiënt voldoet aan een
niet-fatale component van het primaire samengestelde eindpunt (bevestigd door
de EAC). Op dat moment wordt de blindering van de individuele gerandomiseerde
onderzoeksbehandeling van de betreffende patiënt opgeheven en wordt de
behandeling beëindigd. De daaropvolgende ijzerchelatiebehandeling hangt af van
de beslissing van de patiënt en de onderzoeker. De patiënt worden elke 6
maanden gevolgd in verband met zijn/haar ijzerchelatietherapie en algehele
overleving zodra zijn/haar onderzoeksbehandeling wordt beëindigd.
Patiënten die de onderzoeksbehandeling beëindigen zonder dat er een event
plaatsvindt (bijv. een bijwerking) zullen nog steeds op gespecificeerde
tijdsintervallen worden geëvalueerd. Nadat een patiënt met de
onderzoeksevaluaties stopt, wordt hij/zij minstens om de
6 maanden gevolgd in verband met de algehele overleving en de eventuele
ijzerchelatietherapie die hij/zij tot aan het einde van het onderzoek
ondergaat.
Het EAC moet controleren of aan de vooraf gespecificeerde eindpuntcriteria voor
alle niet-fatale events is voldaan. De rol van het EAC houdt in dat het zorgt
dat alle door de onderzoekslocaties gemelde events op uniforme wijze worden
beoordeeld aan de hand van dezelfde criteria. Het EAC is geblindeerd voor de
toewijzing van onderzoeksbehandelingen. Er worden tussenanalyses voor de
veiligheid en werkzaamheid ingepland wanneer ongeveer 50 % en 75 % van het
vereiste aantal events (244) is waargenomen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na de screeningperiode, krijgen gerandomiseerde patiënten deferasirox (ICL670, Exjade®) of de overeenkomstige placebo. Het volgende doseringsschema dient te worden gevolgd: > 10 mg/kg/dag (eenmaal per dag) gedurende 2 weken, gevolgd door 20 mg/kg/dag (eenmaal per dag) > Na 3 maanden behandeling bij een dosis van 20 mg/kg/dag kan de dosering worden aangepast met 5 of 10 mg/kg/dag tot maximaal 40 mg/kg/dag op basis van de serumferritine-respons
Inschatting van belasting en risico
Meedoen aan dit ondezoek vraagt vrij veel van de patiënt. De patiënt zal
gedurende een periode van 5 jaar op regelmatige tijdstippen naar het ziekenhuis
komen voor opvolging en tests. De meeste tests zouden ook gebeuren indien de
patiënt niet deelnam aan de studie, al kan het tijdstip en aantal wel
verschillen.
De studiemedicatie moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip 30 minuten vóór
de maaltijd op een lege maag worden ingenomen.
De patiënt moet over een periode van maximaal 5 jaar éénmaal per maand (elke 4
weken) naar het onderzoekscentrum van de arts te komen. Elk bezoek zal ongeveer
1 uur of minder duren.
De onderzoeker voert een volledig lichamelijk onderzoek uit, en controleert
gewicht en vitale functies. Er wordt ook een röntgenopname van de borstkas
gemaakt, tenzij er één in de laatste 6 maanden is gemaakt en de resultaten
daarvan beschikbaar zijn. Gedurende 3 weken na randomisatie komt de patient
eenmaal per week naar de onderzoeker. De patiënt ondergaat een eenvoudige
bloedtest die dient om de nieren te controleren; telkens wordt er ongeveer 8,5
ml bloed afgenomen. Na vier weken behandeling, komt de patiënt eenmaal per
maand (ongeveer elke 4 weken) naar de onderzoeker. Tijdens de bezoeken zal de
studiearts vragen stellen over de gezondheid en onderzoeken uitvoeren. Bij elk
bezoek worden vitale functies en gewicht gecontroleerd. Bij elk bezoek wordt er
ongeveer 17 ml bloed afgenomen en wordt er een urinemonster van 40 ml
opgevangen. Elke 3 maanden ondergaat de patiënt een ECG en een echo om de
hartfunctie te controleren. Eénmaal per jaar moet de patiënt een oogheelkundig
onderzoek en gehoortests ondergaan.
Het kan zijn dat in de loop van de studie door bepaalde problemen met hart of
lever, bijkomende tests moeten worden uitgevoerd. De onderzoeker beslist welke
tests noodzakelijk zijn. Dat kan een röntgenopname van de borstkas, een
beenmergonderzoek, een echografie van de buik, een leverbiopsie maar ook een
extra bloedtest zijn.
Eventuele bloedafnames kunnen pijn doen of een lokale bloeduitstorting
veroorzaken. In zeldzame gevallen kan er bij een leverbiopsie sprake zijn van
een bloeding in de lever, een inwendige bloeding, het aanprikken van de
galblaas, een infectie, een abces of het aanprikken van een long. Het is ook
mogelijk dat de bloeddrukmanchet ongemak of een kneuzing van de bovenarm
veroorzaakt.
Publiek
Lichtstrasse 35
Basel CH-4056
CH
Wetenschappelijk
Lichtstrasse 35
Basel CH-4056
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Mannelijke of vrouwelijke patiënten, * 18 jaar oud
* Patiënten moeten tussen de 35 kg en 135 kg wegen
* Patiënten met een laag of gemiddeld (gem.-1) risico of MDS, zoals bepaald door de IPSS-score. Dit moet worden bevestigd met een beenmergonderzoek binnen 6 maanden voorafgaand aan de toetreding tot het onderzoek en moet hematologisch stabiel zijn
* Ferritine > 1000 mcg/L bij screening
* Geschiedenis van transfusie van 15 tot 75 PRBC-eenheden
* Naar verwachting een transfusie met ten minste 8 PRBC-eenheden per jaar tijdens de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Meer dan 6 maanden cumulatieve ijzerchelatietherapie (zoals dagelijks gebruik van deferasirox (Exjade®) of deferiprone of 5 maal per week deferoxamine)
* Intermitterende deferoxamine doses in combinatie met bloedtranfusies zijn niet uitgesloten, ongeacht de duur van een dergelijke behandeling
* Meer dan 3 jaar sinds de patiënt begon met het ontvangen van reguliere transfusies (2 eenheden per 8 weken of 4 eenheden ontvangen in een periode van 3 maanden)
* Creatinineklaring < 40 mL/min.
* Serumcreatinine> 1.5 x ULN bij screening
* Serumcreatinine wordt gemeten tijdens screeningbezoek 1 en screeningbezoek 2 en de gemiddelde waarde zal gebruikt worden voor de inclusiecriteria.
* Significante proteïnurie zoals geïndiceerd door een proteïne/creatinineverhouding in de urine van > 0,5 mg/mg in een monster van niet-eerstestraalsurine bij Bezoek 1 of*Bezoek 2 (of als alternatief in twee of drie monsters verkrijgen voor screening)
* ECOG-prestatiestatus > 2
* Linker ventrikel ejectiefractie <50% door echocardiografie volgens de centrale lezing beoordeling.
* Een geschiedenis van ziekenhuisopname voor congestieve hartinsufficiëntie
* Systemische aandoeningen die de onderzoeksbehandeling kunnen tegenhouden (bijv. ongecontroleerde hypertensie, cardiovasculair, renaal, hepatisch, metabolisch, enz.)
* Klinisch bewijs of laboratoriumbewijs voor actieve hepatitis B of hepatitis C (HBsAg in de afwezigheid van HBsAb OF HCV Ab positief met HCV RNA)
* Geschiedenis van hiv-positief testresultaat (ELISA of Western blot)
* Behandeling met systemisch onderzoeksgeneesmiddel binnen
4 weken of topisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 7 dagen na de start van het onderzoek
* ALT of AST > 3,5 x ULN bij screening
* Totale bilirubine > 1,5 ULN bij screening
* Diagnose van levercirrose (reeds gestelde diagnose of diagnose door leverbiopsie of centrale lezing van echografie)
* Patiënten die deelnemen aan een ander klinisch onderzoek anders dan een observationeel registeronderzoek
* Patiënten met een geschiedenis van een ander kwaadaardig weefsel binnen de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van lokaal basaalcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ of volledig gereseceerd colon poliepen carcinoom in situ.
* Een geschiedenis van niet-opvolging van medische behandelingsschema's, of patiënten die wordt beschouwd als potentieel onbetrouwbaar en/of niet coöperatief
* De aanwezigheid van een chirurgische of medische conditie die de absorptie, distributie, het metabolisme of de excretie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen
* Zwangere patiënten, patiënten die van plan zijn zwanger te raken, of patiënten die borstvoeding geven
* Een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de aanmelding
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-012418-38-NL |
| CCMO | NL35105.029.11 |