Integrale Overactieve Blaas Clinical Trial in de klinische praktijk III

In Nederland hebben veel personen last van het overactieve blaas syndroom ofwel
kortweg een overactieve blaas (OAB). Na stress urine-incontinentie, met een
prevalentie van 49 %, is het zelfs de meest voorkomende klacht van de lagere
urinewegen (17 %). OAB kan in het bijzonder bij klachten van urgency
urine-incontinentie de levenskwaliteit van de patiënt ernstig beperken. Volgens
recente gegevens zou ruim 5 procent van de vrouwen urgency urine-incontinentie
hebben, terwijl circa de helft hiervan ook hinder ondervindt. Dit betekent dat
er in Nederland meer dan 300.000 vrouwen urgency urine-incontinentie hebben.
Als ook de vrouwen met gemengde incontinentie worden meegeteld zijn het er meer
dan 1 miljoen. De International Continence Society (ICS) definieert OAB als een
disfunctie in de vulling/opslag waarbij tijdens een zgn. (mobiel) urodynamisch
onderzoek ((M)UDO) onwillekeurige blaascontracties worden aangetoond terwijl de
patiënt probeert deze te onderdrukken.
Patiënten hebben vaak fikse tot onhoudbare aandrang om te plassen (urgency),
gaan vaak naar de wc (frequency), moeten er *s nachts een aantal keer uit
(nocturia) (symptomen van urgency en frequency, zonder urine-incontinentie
horen bij de zogenaamde *OAB dry*) en hebben, op basis van aandrang (urgency),
onvrijwillig urineverlies (urgency, frequency met urine-incontinentie horen bij
*OAB wet*).
Deze symptomen kunnen apart voorkomen of in combinatie. Een patiënt met een
overactieve blaas produceert vaak kleine plasjes (< 150 ml.), hetgeen kan
wijzen op een kleinere functionele blaascapaciteit. Nogal eens is er sprake van
grote porties urineverlies, tot verlies van de hele plas toe. Dit laatste heeft
een dramatisch effect op de emotionele en morele gevoelens van de getroffen
personen. Met name bij jonge vrouwen heeft een overactieve blaas forse impact.
Het belangrijkste effect van incontinentie op mannen is *het niet meer hebben
van controle, terwijl bij vrouwen in het algemeen *het gevoel gedwongen te zijn
voorzorgsmaatregelen te nemen* de belangrijkste factor op de ervaren impact van
het urineverlies lijkt te zijn (Teunissen 2005).

De kosten voor incontinentiemateriaal bedragen ongeveer ¤ 300 per persoon per
jaar (CvZ: GIPeilingen 2007). Indien geen adequate interventie wordt uitgevoerd
is het gebruik van incontinentiemateriaal meestal een blijvende noodzaak. Deze
kosten zijn elk jaar terugkerend, terwijl adequate interventies weliswaar
aanvankelijk duur zijn maar renderen op langere termijn.
Sociaal-maatschappelijk zijn de kosten nog veel hoger door indirecte kosten
vanwege ziekteverzuim op het werk en milieutechnische zaken als het opruimen
van incontinentiemateriaal, etc.
De totale economische kosten in Nederland voor alleen al incontinentie
absorptiemateriaal werden voor 2006 berekend op meer dan ¤ 163 miljoen (CvZ:
GIPeilingen 2007).

Rationale voor botulinum toxine injecties en SNS
In het geval patiënten onomkeerbare symptomen ontwikkelen was tot voor kort de
enige overgebleven behandeloptie een ingrijpende operatieve reconstructie zoals
een blaas augmentatie met als doel de blaascapaciteit te vergroten. Bovenop het
risico van een grote operatie, zijn complicaties zoals metabole stoornissen en
chronische retentie veelvoorkomend terwijl bovendien incontinentie door deze
ingrepen niet eens gegarandeerd wordt. Dientengevolge worden deze ingrepen als
laatse optie beschouwd bestemd voor een heel klein gedeelte van de patiënten
(Chartier-Kastler 2007). Daarom zijn, na falen van conservative therapie, voor
het overgrote deel van de OAB patiënten met urine-incontinentie die geen baat
hebben gehad van anticholinergica. bekkenfysiotherapie of PTNS, andere meer
acceptabele en effectieve behandelopties nodig.

Tegenwoordig zijn implanteerbare neuromodulatie systemen, zoals sacrale
neuromodulatie of SNS beschikbaar. Klinische studies suggereren dat SNS
aanhoudend effectief is bij een goed geselecteerde patiëntenpopulatie met
refractaire OAB, met matige risico's van met de procedure gerelateerde
complicaties. SNS lijkt veilig, omkeerbaar en minimaal invasief terwijl de
behandeling in principe andere behandelopties niet in de weg staat. Deze
therapie kan een effectief alternatief zijn voor meer invasieve technieken.
Alhoewel SNS de potentie heeft een goed gevestigde behandeloptie in Nederland
te worden, is deze behandeling tot op heden nog niet wijd verspreid. Redenen
hiervoor zijn de hoge kosten van het apparaat en de procedure en in het
verleden voorkomen van technische problemen (Janknegt et al, 2001).
Ook het gebruik van Botulinum Type A (vooral BOTOX®) bij OAB patiënten is
bekend. In een paar RCTs zijn bij idiopathische OAB die geen baat hebben gehad
van conservatieve therapie hebben de effecten, veiligheid en duurzaamheid
onderzocht (Brubaker, 2008; Sahai, 2007). Deze onderzoeken ondersteunen het
gebruik van BOTOX® bij idiopatische OAB patiënten.

In de behandeling van OAB vullen SNS, als een minimaal invasieve chirurgische
interventie, en botulinum toxine injectie therapie zodoende het gat tussen
conservatieve behandeling en uitgebreide invasieve chirurgie. Momenteel is SNS
al geregistreerd in Nederland. Voor de indicatie OAB is botulinum toxine
injectie therapie tot op heden (nog) niet geregistreerd in Nederland.
Daarenboven, het lijkt dat de injecties slechts een tijdelijk effect hebben en
daarom elke 6-9 maanden herhaald moeten worden. Om deze redenen lijkt SNS
superieur aan botulinum toxine injectie therapie wat betreft effectiviteit en
lijkt het veiliger dan de laatste optie. Om onze kennis en inzicht in deze
materie te verdiepen willen we de effecten en veiligheid van SNS met botulinum
toxine injectie therapie vergelijken bij volwassen patiënten met idiopathische
OAB.

Referenties:
Teunissen TAM, Weel van C, Lagro-Janssen ALM. Urinary incontinence in older
people living in the community examining helpseeking
behaviour. Br J Gen Pract 2005; 55: 776-82.

Health Insurance Board/CVZ. GIPeilingen 2007. Ontwikkelingen genees- en
hulpmiddelengebruik; 2008 august. Report No.: nr. 29.

Chartier- Kastler E. Sacral Neuromodulation for treating the symptoms of OAB
and non-obstructive UR: >10 years of clinical experience. 2007 BJU International

Janknegt RA, Hassouna MM, Siegel SW, et al. Long-term effectiveness of sacral
nerve stimulation for refractory urge incontinence. Eur Urol 2001; 39(1):
101-106

Brubaker L, Richter HE, Visco A, Mahajan S, Nygaard I, Braun TM, Barber MD,
Menefee S,
Schaffer J, Weber AM, Wei J; Pelvic Floor Disorders Network. Refractory
idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol. 2008
Jul;180(1):217-22. Epub 2008 May 21

Sahai A, Khan MS, Dasgupta P. Efficacy of botulinum toxin-A for treating
idiopathic detrusor overactivity: results from a single center, randomized,
double-blind, placebo controlled trial. J Urol. 2007 Jun;177(6):2231-6

De primaire doelstellingen van INTACT III zijn:

1) om prospectief het effect van sacrale neurostimulatie (SNS te vergelijken
met BOTOX® 100 U op basis van de Patient Perception of Bladder Condition (PPBC)
vragenlijst (Coyne 2006) en de reductie van urine incontinentie episodes
gemeten met het 3-daags mictiedagboek (na week 12 na de (eerste) behandeling,
na 6 en 12 maanden na behandeling) bij patiënten met idiopathische OAB met
urine-incontinentie van wie de symptomen niet voldoende opgelost zijn met
conservatieve therapie, i.e., anticholinergica of bekkenfysiotherapie of PTNS

2) om prospectief adverse events/effects van sacrale neurostimulatie (SNS) te
vergelijken met BOTOX® 100 U

Metingen worden verricht na week 12 na de (eerste) behandeling, na 6 en 12
maanden na behandeling.

Secundaire doelstellingen van INTACT III

1) om prospectief het effect van SNS te vergelijken met BOTOX® 100 U op
vermindering van urgency (gemeten met de PPIUS vragenlijst waarbij de perceptie
van verminderde aandrang bij de patiënt gemeten wordt, vermindering van
frequency (aantal micties/24 u gemeten met het 3-daags mictiedagboek) en
reductie van het volume onvrijwillig urineverlies (gemeten met het 3 -daags
mictiedagboek),
2) om prospectief het effect van SNS te vergelijken met BOTOX® 100 U op de
kwaliteit van leven (gemeten met de I-QoL en de impact en ernst van het
onvrijwillig urineverlies (gemeten met de PRAFAB vragenlijst (Hendriks 2007),
3) om prospectief het effect van SNS te vergelijken met BOTOX® 100 U op de
satisfactie van de patiënt gemeten met de "Patiënt satisfactie vragenlijst" en
de indruk van de patiënt met betrekking tot vooruitgang (gemeten met de
*Behandeling Baat Schaal*) bij patiënten met idiopathische OAB met
urine-incontinentie van wie de symptomen niet voldoende opgelost zijn met
conservatieve therapie, i.e., anticholinergica of bekkenfysiotherapie of PTNS.

Metingen worden verricht na week 12 na de (eerste) behandeling, na 6 en 12
maanden na behandeling.

Klinische hypothesen
SNS is effectiever dan BOTOX® 100 U op basis van een verschil tussen de
studiegroepen in de proportie van idiopathische OAB patiënten met een positief
effect gemeten met de Patiënt Perceptie van de Blaasconditie (PPBC) op
meetmoment week 12 na de (eerste) behandeling na 6 en 12 maanden na behandeling.

SNS is effectiever dan BOTOX® 100 U bij de verbetering van de symptomen van
idiopathische OAB gemeten als het verschil tussen groepen in de vermindering
van episodes van onvrijwillig urineverlies na 6 en 12 maanden na behandeling.

Gerandomiseerde klinische trial (vergelijking tussen Botox injecties en Sacrale
Nerve Stimulation (SNS) voor INTACT III= fase 3 van het model, indien er sprake
is van noodzaak voor een invasieve ingreep.

Indien een nieuw informed consent getekend is en aan alle in- en
exclusiecriteria voldaan is, kunnen na INTACT II niet succesvolle patiënten
(verbetering < 2 categorieën op de PPBC of < 50% minder IEFs) meedoen aan
INTACT III (zie Flowchart 1). Het project wordt uitgevoerd in de regio
Zuid-Limburg, met deelname van huisartsen en urologen, met ondersteuning op het
gebied van onderzoek door het PcCM van het MUMC+.

Het gaat om een mono-centrum, enkelblind, gerandomiseerd, parallelgroup
onderzoek om de effecten en de veiligheid te vergelijken van SNS (Groep 1) met
een enkele behandeling met BOTOX® (Groep 2) eventueel gevolgd door een tweede
en derde behandeling met BOTOX® (Groep 2) bij patiënten met idiopathische OAB
met urine-incontinentie wiens symptomem niet voldoende bestreden zijn met
conservatieve therapie, i.e., anticholinergica, bekkenfysiotherapie of PTNS.

Na een kwalificatieperiode van 3 tot 6 weken, worden patiënten die voldoen aan
de in- en exclusiecriteria gerandomiseerd in één van twee behandelarmen (SNS of
BOTOX® 100 U) in een ratio van 1:1 met random permuted blok grootte van 4. Om
de behandeltoewijzing te maskeren zal een onafhankelijke onderzoeksassistent
een door de computer gegenereerde randomisatielijst en behandeltoewijzing
voorbereiden. Indien de patiënt in groep 1 terechtkomt zullen de afdeling
urologie en het PcCM van het MUMC+ de SNS uitvoeren, bij allocatie naar groep 2
zullen de botox injecties toegediend worden bij de afdeling urologie van het
MUMC+. Patiënten worden gestratificeerd op basis van het aantal urgency
urine-incontinentie episodes op baseline, <= 9 or > 9 IEFs, genoteerd in het
3-daags mictiedagboek gedurende de kwalificatieperiode.

Omdat er verschillen in onderliggende oorzaken van het gezondheidsprobleem OAB
met betrekking tot geslacht kunnen zijn worden patiënten ook op basis van
geslacht gestratificeerd.
Patiënten in Groep 2 zijn geschikt voor een tweede en mogelijk derde BOTOX®
injectie indien aan alle van te voren gedefiniëerde criteria voor de 2de en de
3de injectie wordt voldaan (zie Sectie 5.9.2.5)..

Eén randomisatie nummer wordt aan elke patiënt toegewezen voor de 1e
behandeling en wordt geplakt aan één van de volgende behandelarmen:
A) Groep 1: SNS
B) Groep 2: BOTOX® 100 U (Behandeling 1)/BOTOX® 100 U (Behandeling 2)
Bij patiënten worden regelmatig effecten en veiligheid gemeten tijdens hun
visites na afloop van de behandeling, nl. week 15/16 (3 maanden) en week 52 (12
maanden) na de behandeling in beide groepen en in Groep 2 ook tijdens week
24-27 en week 40. In beide groepen is de follow-up 12 maanden. Bij patiënten in
Groep 2 worden de effecten en veiligheid van maximaal 3 botox injectie
behandelingen gemeten, indien de eerste twee niet succesvol waren (zie Sectie
5.9.2.5 voor kwalificatie voor Behandeling 2 (Botox 2) met een maximale
studieduur van 12 maanden (indien de patiënt voldoet aan de criteria voor
Behandeling 2 gedurende week 24 en de behandeling (Botox 2) krijgt gedurende
week 27 en - indien nodig -voldoet aan de criteria voor Behandeling 3 (Botox 3)
gedurende week 51 en de behandeling (Botox 3) gedurende week 52 krijgt).

Totale duur van het hele onderzoek (INTACT I, II & II) is 4 jaar.

Inschatting van te voorziene problemen
Er worden geen grote problemen met betrekking tot de in dit protocol
voorkomende diagnostiek en behandeling verwacht. Alle methoden zijn op dit
moment gangbare onderzoeks- en behandeltechnieken. Fase 3 is alleen door de
randomisatie procedure experimenteel van karakter, en er worden alleen maar
metingen op basis van dagboeken en vragenlijsten verricht. Buiten het
urodynamisch onderzoek en de cystoscopie, beide reguliere, in het algemeen
acceptabele maar invasieve onderzoeksmethoden, zijn vooral de
behandeltechnieken in fase 3 invasief van karakter. Op grond van literatuur en
uitgebreide expertise in eigen huis worden hierbij geen grote problemen
verwacht.

Verdere informatie met betrekking tot de onderzoeksopzet/design van INTACT III,
zie Bijlage 20.

INTERVENTIE FASE 3 = INTACT III Bij onvoldoende succes binnen de daarvoor geidentificeerde geprotocolleerde periode volgt fase 3 van de behandeling. De uroloog kiest nu tussen SNS en botox injecties. Binnen het project zal dit betekenen dat er een randomisatie zal plaatsvinden tussen SNS en botox. Indien de patiënt een behandeling met botox injecties loot, zal deze behandeling net als de SNS behandeling in het MUMC plaatsvinden. Bij opheffen klachten wordt de patiënt nog eens na 6 en 12 maanden geëvalueerd. SNS SNS is een behandeling gericht op het herstel van geselecteerde OAB patiënten (Siegel 2000, Aboseif 2007). Bij deze techniek worden electrische impulsen met lage intensiteit gegenereerd door een implanteerdbare neurostimulator (INS) ook wel implanteerbare pulse generator (IPG), genoemd en via een electrode geleid naar één van de sacrale zenuwwortels (meestal S3) die betrokken zijn bij de controle van de lagere urineweg functies. De behandeling met SNS is gebaseerd op een protocol dat (gedeeltelijk) is ontwikkeld bij de afdeling urologie van het MUMC+. Dit protocol is beschreven in het document "Nieuwe DBC Urologie Neuromodulatie met een geïmplanteerd neurostimulatie systeem voor de behandeling van patiënten met functistoornissen van de lagere urinewegen" (Messelink et al. 2008). Voor meer detail zie paragraaf "Treatment procedure"en "Intervention" van het INTACT III protocol (Bijlage 20). De neurostimulator wordt geprogrammeerd en ingesteld door een arts door middel van een apparaatje via een magneet. Met behulp van de in de hand gehouden patiënt programmeur kan de patiënt zelf de INS stoppen en weer starten en tevens de amplitudo van de stimulator vergroten of verkleinen. Voordat er een permanente implantatie wordt uitgevoerd wordt eerst een test via een permanente lead (2-fasen procedure) uitgevoerd om vast te stellen of de kandidaat geschikt is of niet voor een permanente implantatie. Deze testfase duurt 1-6 weken. De patiënt kwalificeert zich indien gedurende de testfase er een verbetering van minstens 50% plaatstvindt van variabelen uit het mictiedagboek en symptomen van de lagere urinewegen. De definitieve implantatie vindt plaats door een minimaal invasieve ingreep die in het "dagcentrum" van het MUMC wordt uitgevoerd. Botox injecties Elke eenheid van BOTOX® (Botulinum Toxine Type A) Purified NeurotoxinComplex, (formule nr. 9060X) bevat: 100 eenheden (U) Clostridium botulinum toxine Type A, 0.5 mg albumin (menselijk), en 0.9 mg sodium chloride in een steriele, vacuum-gedroogde vorm zonder condoom. Eén eenheid (U) komt overeen met de gemeten mediaan dosis dodelijk intraperitoneaal (LD50) in muizen. De botulinum toxine injecties worden ook toegediend in het "dagcentrum" van het MUMC +. Een flexibele of stijve cystoscoop kan voor het vastleggen van studiemateriaal met betrekking tot de behandeling gebruikt worden. BOTOX® injecties worden beschouwd als een minimaal invasieve techniek. De uroloog ontvangt één spuit voorgevuld met 10 mL studie medicatie en één spuit voorgevuld met zout van de onafhankelijke medicatie samensteller. De 10 mL studie medicatie wordt toegediend als 20 injecties van elk 0.5 mL. Referenties Bent AE, Gousse AE, Hendrix SL, Klutke CG, Monga AK, Yuen CK et al. Validation of a two-item quantitative questionnaire for the triage of women with urinary incontinence. Obstet Gynecol. 2005;106:767-73 ZonMw final report. The effects of involving a nurse practitioner in primary care for adult patients with urinary incontinence. Programme DoelmatigheidsOnderzoek 2003-2006 Subsidy round round 04, 2008 Faber E, Custers JWH, Berghmans LCM, van Dongen JJAM, Van Groeningen COM, Grupping-Morel MHM et al. Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak Incontinentie voor urine. Huisarts Wetensch. 2007;:50:S9-S12 Ref Botox Messelink EJ, Heesakkers JPFA, van Koeveringe GA, Koldewijn EL. Neuromodulatie met een geïmplanteerd neurostimulatie systeem voor de behandeling van patiënten met functiestoornissen van de lage urinewegen. Dossier Nieuwe DBC Urologie Juni 2008

De volgende risicos kunnen optreden tijdens de duur van het onderzoek

# urine retentie waarvoor CIC nodig is

# verhoogd PVR waarvoor CIC interventie nodig is bij de volgende criteria:
**Patient heeft een PVR van >= 350 mL (afgezien van symptomen), OF
**Patient heeft een PVR >= 200 mL en < 350 mL en de patient heeft daarmee
samenhangende symptomen zoals mictieproblemen, gevoel van volheid van de blaas
waarvoor naar mening van de onderzoeker CIC nodig is

# urineweg infectie (UWI)
Er is sprake van UWI als aan de volgende criteria wordt voldaan, afgezien van
symptomen
**positieve urinecultuur met aantal bacterieën >105 CFU/mL
**leukocyturia > 5/hpf

# hinder/gevoeligheid/pijn bij locatie tined lead of permantent implantaat bij
SNS of infectie/ontsteking op die plekken