Studie naar de effecten van het switchen van antidepressiva op de blootstelling aan endoxifen

Tamoxifen reduceert de kans op ziekteterugkeer en mortaliteit, echter niet alle
patiënten profiteren van de tamoxifen therapie. Ook zijn er grote verschillen
in bijwerkingen tussen patiënten. Inter-individuele variatie in metabolisme van
tamoxifen, wat wordt beïnvloed door zowel genetische als omgevingsfactoren,
draagt bij aan de verschillen in effectiviteit en toxiciteit van tamoxifen.

Tamoxifen wordt gemetaboliseerd tot verschillende metabolieten, waaronder
endoxifen, wat verondersteld wordt de belangrijkste metaboliet voor de
farmacologische activiteit te zijn. Het cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6 speelt
een belangrijke rol in het metabolisme van tamoxifen. Naast CYP2D6 genotype,
kan gelijktijdig gebruik van CYP2D6 remmende medicatie (antidepressiva) leiden
tot lagere endoxifen concentraties en daardoor mogelijk de tamoxifen therapie
beïnvloeden.

Er wordt op basis van literatuur geadviseerd om paroxetine te vermijden bij
patiënten die tamoxifen gebruiken en antidepressiva te gebruiken met geen of
zwak CYP2D6 remmende eigenschappen. Echter, er is nog nooit direct vergeleken
of endoxifen concentraties ook werkelijk toenemen indien patiënten worden
overgezet van paroxetine naar een zwak CYP2D6 remmende SSRI/SNRI. Voor het
vaststellen van een geneesmiddel-interactie is een directe vergelijking
essentieel, waarbij indirecte vergelijkingen die tot dusverre zijn uitgevoerd
van mindere waarde zijn. In deze studie willen we kijken naar het effect van
omzetting van een sterke CYP2D6 remmer (paroxetine) naar een zwakke CYP2D6
remmer (venlafaxine of escitalopram). Patiënten zijn in deze studie hun eigen
controle en mogen geen andere geneesmiddelen/supplementen gebruiken die het
metabolisme van tamoxifen kunnen beïnvloeden. Indien bij patiënten die worden
overgezet van paroxetine naar venlafaxine of escitalopram ook daadwerkelijk
hogere endoxifen concentraties worden gemeten, die ook in overeenstemming zijn
met de concentraties gevonden in voorgaande studies bij patiënten zonder CYP2D6
remmers (afhankelijk van CYP2D6 genotype), kan pas worden geconcludeerd dat
venlafaxine en/of escitalopram gelijktijdig gebruikt kunnen worden met
tamoxifen.


Amendement: In de praktijk blijken patiënten, naast paroxetine, een sterke
CYP2D6 remmer, nog meer verschillende antidepressiva te gebruiken die ook
geassocieerd zijn met CYP2D6 remming en daardoor mogelijk kunnen interfereren
met het metabolisme van tamoxifen, wat kan zorgen voor verlaging van endoxifen
concentraties. Van een aantal van deze antidepressiva is het effect op het
metabolisme van tamoxifen niet bekend. In de dagelijkse praktijk moeten artsen
patiënten behandelen met tamoxifen die al co-medicatie gebruiken. In een aantal
gevallen gaat het om co-medicatie dat geassocieerd is met CYP2D6 remming in
vitro en/of in vivo. De vraag is of deze co-medicatie het metabolisme van
tamoxifen beïnvloedt of niet. Aangezien tamoxifen omgezet moet worden in het
actieve endoxifen, is het van belang om vast te stellen dat het gelijktijdig
gebruik van het antidepressivum geen invloed heeft op het metabolisme van
tamoxifen en dus veilig gebruikt kan worden. Om deze reden willen we deze
patiënten, indien endoxifen dalspiegels laag blijken te zijn (behorend tot 25%
laagste endoxifen concentraties, gemeten bij patiënten (zonder CYP2D6 remmer)
in voorgaande tamoxifen studies) includeren in de switch studie. Ook deze
patiënten willen we laten switchen van het huidige antidepressivum naar
venlafaxine of escitalopram. De bevindingen kunnen beschreven worden als
patiënt casus (case report).

CYP2D6 remmende antidepressiva kunnen zorgen voor lagere endoxifen
concentraties en daardoor mogelijk de effectiviteit van de tamoxifen
behandeling beïnvloeden. Paroxetine is een potente CYP2D6 remmer en is
geassocieerd met sterk verlaagde endoxifen concentraties. Van venlafaxine en
escitalopram wordt verondersteld dat ze weinig tot geen invloed hebben op de
endoxifen plasma concentratie. Het omzetten van paroxetine in zwakkere CYP2D6
remmers zal mogelijk leiden tot hogere endoxifen plasma concentraties.
In deze studie willen we de effecten onderzoeken van het omzetten van een
potente CYP2D6 remmer (paroxetine) naar een zwakke CYP2D6 remmer (venlafaxine,
escitalopram) op het metabolisme en de plasma farmacokinetiek van tamoxifen en
de metabolieten bij borstkanker patiënten.


Amendement: Het onderzoeken van de invloed van antidepressiva, anders dan
paroxetine, die geassocieerd zijn met CYP2D6 remming in vitro en/of in vivo, op
de farmacokinetiek van tamoxifen (patiënt casus).

In deze farmacokinetische studie willen we de effecten onderzoeken van het
omzetten van een potente CYP2D6 remmer paroxetine in een zwakke CYP2D6 remmer
op de plasma farmacokinetiek van tamoxifen en de metabolieten. De studie zal
uitgevoerd worden in het Erasmus MC in Rotterdam. De verwachting is dat de
studie afgerond zal zijn binnen 36 maanden. Dertien evalueerbare patiënten, die
worden behandeld met 20 of 40 mg tamoxifen en paroxetine, zullen geïncludeerd
worden in deze studie. Onder zorgvuldige begeleiding van een psychiater (van
het Erasmus MC), zullen patiënten worden omgezet van paroxetine (potente CYP2D6
remmer) naar een zwak CYP2D6 remmend antidepressivum. (venlafaxine,
escitalopram). Afhankelijk van de indicatie en patiënt gerelateerde factoren
zal ofwel venlafaxine of escitalopram worden gekozen. De dosering van de
SSRI/SNRI zal individueel worden aangepast en adequate wash-out periodes zullen
in acht worden genomen overeenkomend met algemene richtlijnen. Op dag één (voor
de omzetting) en dag 30 (na de omzetting) zullen bloedmonsters worden afgenomen
tijdens een 24-uurs opname.


Amendement: Patiënten die tamoxifen (moeten gaan) gebruiken en daarnaast een
antidepressivum gebruiken dat geassocieerd is met CYP2D6 remming in vitro en/of
in vivo kunnen geincludeerd worden in de studie. Als eerst zal er een endoxifen
dalspiegel (Ctrough) worden bepaald. Indien de endoxifen dalspiegel laag blijkt
te zijn (behorend tot 25% laagste endoxifen concentraties, gemeten bij
patiënten (zonder CYP2D6 remmer) in voorgaande tamoxifen studies) kan een
patient geincludeerd worden in de studie. Hetzelfde behandelplan zal toegepast
worden; patiënten die besluiten deel te nemen zullen switchen (onder
begeleiding van psychiater Erasmus MC) van het huidige antidepressivum naar
venlafaxine of escitalopram en zullen twee opnames van 24 uur ondergaan t.b.v.
farmacokinetische bepalingen.

Patiënten worden omgezet van paroxetine (potente CYP2D6 remmer) naar een zwak CYP2D6 remmend antidepressivum. (venlafaxine, escitalopram). Amendement: Patienten worden omgezet van het huidige antidepressivum naar een behandeling met venlafaxine or escitalopram.

Proefpersonen lopen een risico op bijwerkingen van de nieuwe medicatie
(venlafaxine of escitalopram). Daarnaast bestaat de kans dat er een
(tijdelijke) verergering van de depressie/angststoornis, of opvliegers
optreedt. Ook kan het zijn dat het staken van paroxetine (Amendement: huidige
antidepressivum) leidt tot ontwenningsverschijnselen. Aangezien paroxetine
(Amendement: huidige antidepressivum) direct wordt omgezet in venlafaxine of
escitalopram, onder zorgvuldige begeleiding van een psychiater, is de kans op
ontwenning en mogelijk (tijdelijke) verergering van de depressie, angststoornis
of opvliegers klein.

Mogelijk zullen endoxifen concentraties toenemen na de omzetting, wat mogelijk
bijdraagt aan de effectiviteit van de tamoxifen behandeling. Daarnaast zal de
verkregen informatie mogelijk invloed hebben op het klinisch beleid (wel of
niet bepaalde antidepressiva voorschrijven aan patiënten die tamoxifen
gebruiken).