Infusie van ex vivo-gekweekte alloreactieve NK-cellen bij acute myeloïde leukemie patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie (een fase I dosis opvoerende studie)

Patiënten met acute myeloide leukemie (AML) ontvangen in eerste instantie
intensieve chemotherapie. Deze behandeling is bedoeld om de kwaadaardige cellen
zoveel mogelijk te vernietigen. In het gunstigste geval bereiken de patiënten
volledige remissie. Dit betekent dat in het bloed en beenmerg morfologisch geen
afwijkende cellen meer aantoonbaar zijn. Meestal volgt daarna nog extra
behandeling met chemotherapie (consolidatiekuren) om de remissie in stand te
houden. In sommige gevallen kan om het beste resultaat te behalen na de
chemotherapie een stamceltransplantatie nodig zijn. Maar veel patiënten met AML
komen daar niet voor in aanmerking vanwege hun leeftijd. Na de
chemotherapiekuren bereiken slechts 50 procent van de AML patiënten ouder dan
60 jaar volledig remissie na chemotherapie en meer dan 75 procent van de
patiënten krijgt een recidief. Het is nu bekend dat alloreactieve *Natural
Killer* (NK)-cellen afkomstig van HLA-halfidentieke donoren een belangrijke rol
spelen bij het opruimen van AML cellen na halfidentieke stamceltransplantatie.
Bovendien is recent gevonden dat infusie van NK-cellen van halfidentieke
donoren remissie van AML kan induceren zonder een volledige
stamceltransplantatie. Tot nu toe is deze experimentele NK-cel therapie alleen
uitgevoerd met gezuiverde NK-cellen uit perifeer bloed. Echter verrijking van
bloed NK-cellen levert veelal onvoldoende NK-cellen op met een geringe
zuiverheid en activiteit. Wij hebben nu een methode ontwikkeld om vanuit
bloedvormende stamcellen uit navelstrengbloed, grote hoeveelheden functionele
NK-cellen te kweken met een hoge zuiverheid en sterke cytotoxische activiteit
tegen kwaadaardige AML-cellen. In deze studie willen wij onderzoeken of oudere
patiënten met AML die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie
veilig behandeld kunnen worden met ex vivo gegenereerde NK-cellen na
immuunsuppressieve chemotherapie. Deze NK-cellen zullen worden opgekweekt onder
GMP-condities vanuit CD34+ hematopoietische stamcellen verrijkt vanuit
navelstrengbloed uit de Navelstreng Bloed Bank Nijmegen (NBBN). Na de NK-cel
infusie vindt een uitgebreide monitoring plaats van de overleving, biologische
activiteit en effect op de ziekte (AML) van de geïnfundeerde NK-cellen. De
uitkomsten kunnen een belangrijke ontwikkeling betekenen voor NK-cel therapie
bij de behandeling van patiënten met AML.

Het hoofddoel van deze studie is het onderzoeken of oudere patiënten met AML
die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie veilig behandeld
kunnen worden met speciaal gekweekte menselijke afweercellen, de zogenaamde
Natural Killer (NK)-cellen. Daarnaast is er ook nog een tweede doel; hoe lang
blijven de toegediende NK-cellen in leven en wat is het effect op de ziekte
(AML).

De studie is opgezet als een prospectieve fase I dosis escalatie trial in een
cohort van totaal 15 oudere AML patiënten (55 jaar en ouder) die succesvol
complete remissie hebben bereikt na standaard chemotherapie behandeling. Vier
tot 6 weken nadat het beenmerg en het bloedbeeld is hersteld van de laatste
chemotherapie om de ziekte onder controle te houden zal de NK-cel therapie
worden gestart. Voorafgaand aan de infusie met NK-cellen zullen AML patienten
worden opgenomen en krijgen ze via een infuus cyclophosphamide and fludarabine
toegediend die het afweersysteem zullen verzwakken. Deze middelen hebben
daarnaast ook nog een gering antileukemie effect. In vier cohorten, met elk 3
evalueerbare AML patiënten per cohort, wordt een oplopende dosis van 3x106,
10x106, 3x107 of 10x107 allogene, ex vivo gegenereerde NK-cellen per kg
lichaamsgewicht geinfundeerd

De ex vivo van Allogeneic NK CD34+ UCB cellen geproduceerde celproducten zullen via transfusie aan patiënten worden toe gediend in één enkele stijgende dosis tot 10x107 donor NK lichaamsgewicht cellen/kg na voltooiing van standaardchemotherapie en voorbereidende immunosuppressive conditionering bestaand uit fludarabine (30 mg/m2/dag) en cyclophosphamide (900 mg/m2/dag) op dagen -6, -5, -4, en -3 . Er zal gecontroleerd worden op toxiciteit, biologische parameters en remissie van de ziekte.

In eerdere klinische studies zijn tot maximaal 2x107 allogene NK-cellen, die
verrijkt zijn uit perifeer bloed en ex vivo geactiveerd met IL-2, gegeven aan
patiënten met verschillende maligniteiten inclusief AML (Miller et al. Blood
2005; Shi et al. Br J Hematol 2008). De voorafgaande conditionering met
cyclophosphamide en fludarabine resulteerde in a cohort van 19 AML patiënten in
een tijdelijke pancytopenie op het moment van NK-cel infusie (Miller et al.
Blood 2005). De NK-cel infusies werden goed verdragen zonder aanwijzingen voor
het optreden van graft-versus-host ziekte (GVHZ). Toxiciteit was gelimiteerd
tot constitutionele symptomen zoals koorts, rillingen en myalgie wat
voornamelijk werd veroorzaakt door extra IL-2 injecties na de NK-cel infusie.
Wij hebben besloten om in onze studie NK-cel infusies te geven zonder extra
IL-2 injecties om het risico op toxiciteit te beperken en goed in kaart te
brengen van de toegediende NK-cel doseringen. Om te kunnen onderzoeken of de
behandeling effect heeft zullen er op verschillende momenten bloed monsters
worden afgenomen uit de arm van de patient (screening, vlak voor toediening, 4
uur, dag 1, 2, 5, 7, 14, 28, 56 na toediening van NK-cellen) en tevens
beenmergpuncties (na de consolidatiekuren, en 7 dagen, 3 maanden en 6 maanden
na toediening van NK-cellen).