Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase I onderzoek in een enkel onderzoekscentrum naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GRC 17536 in enkelvoudige doseringen in gezonde vrouwelijke en oudere vrijwilligers en herhaalde, opklimmende doseringen in gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers in de leeftijd van 18-80 jaar

Het te onderzoeken middel, GRC 17536, is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt
kan worden bij de behandeling van
acute danwel chronische pijn, longaandoeningen zoals astma en COPD en overmatig
hoesten. Het middel bevindt zich
nog in de ontwikkelingsfase. Het is dus niet geregistreerd als geneesmiddel
maar is al wel eerder aan mensen toegediend.
Het middel blokkeert de werking van een eiwit (TRPA1) dat van nature op
zenuwcellen in ons lichaam voorkomt. Dit eiwit
heeft een rol als "sensor" voor prikkels als druk, kou en irriterende stoffen
(bv luchtverontreiniging, traangas). Het lichaam
kan daarop reageren, door te proberen de pijnprikkel te vermijden of te
verminderen (bijvoorbeeld door een zere arm
minder gebruiken), of door luchtwegvernauwing of hoesten om de schade van de
prikkel te beperken. In sommige
gevallen is de reactie van het lichaam (dus de pijn, de luchtwegvernauwing, het
hoesten) echter een groter probleem dan
de irriterende prikkel zelf en zou men die reactie (gedeeltelijk of geheel)
willen onderdrukken met een middel dat dit
(TRPA1) eiwit blokkeert. In die gevallen zou dit nieuwe middel (GRC 17536) een
rol kunnen spelen, omdat het er voor
zorgt dat de betreffende zenuwcellen minder snel geprikkeld raken.

Het onderzoek is onderdeel van een groter programma van in totaal 6 delen. Dit
programma is gesplitst in 2 subprogramma*s en elk subprogramma bestaat uit drie
delen. Het huidige onderzoek bestond oorspronkelijk uit drie delen en dit is
uitgebreid met een vierde deel.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de onderzoeksmedicatie is
en hoe goed de onderzoeksmedicatie wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht
hoe snel en in welke mate de onderzoeksmedicatie in het lichaam wordt opgenomen
en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

Deel 1 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde, jonge vrouwen (18 45
jaar) en oudere vrouwen (46 65 jaar) en bestudeert de eigenschappen van het
middel wanneer het wordt ingenomen in een enkelvoudige dosering (ter
vergelijking met de enkelvoudige doseringen aan mannen in een vorig onderzoek).

Deel 2 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde, oudere mannen en vrouwen
(65-80 jaar) en bestudeert opnieuw de eigenschappen van het middel wanneer het
wordt ingenomen in een enkelvoudige doseringen (ter vergelijking met de jonge
mannen en vrouwen in een vorig onderzoek en in Deel 1 van het huidige
onderzoek).

Deel 3 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde jonge (18-45 jaar) en
oudere (65-80 jaar) mannen en vrouwen en bestudeert de eigenschappen van het
nieuwe middel wanneer het herhaald (meervoudig) wordt ingenomen in opklimmende
doseringen. Dit deel van het onderzoek bestaat uit vier groepen (3 groepen van
elk 4 jonge en 4 oudere mannen en 4 oudere vrouwen en één groep van 4 jonge en
4 oudere mannen en 4 jonge en 4 oudere vrouwen).

Deel 4 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde jonge mannen (18-45 jaar)
en bestudeert de opname van het nieuwe middel in hersenvocht wanneer het
herhaald (meervoudig) wordt ingenomen in een vaste dosering. Deel 4 is een open
label onderzoek zonder controlegroep en bestaat uit een groep van 6 jonge
mannen.

Deel 1
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 9 dagen (8 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum te Groningen zult verblijven.
U zult éénmaal een dosering van 250 mg GRC 17536 of placebo krijgen in de vorm
van een suspensie (troebel drankje). Placebo is een suspensie zonder werkzame
stof


Deel 2
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 9 dagen (8 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum te Groningen zult verblijven.
U zult éénmaal een dosering van 250 mg GRC 17536 of placebo krijgen in de vorm
van een suspensie (troebel drankje). Placebo is een suspensie zonder werkzame
stof

Deel 3
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 23 dagen (22 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum te Groningen zult verblijven.
De hoeveelheid onderzoeksmedicatie die u krijgt is afhankelijk van de groep
waaraan u deel neemt. Zie onderstaande tabel voor het voorgenomen doseerschema.
Voor groepen L en M: 30 dagen (29 nachten)

Groep Doseerhoogte / hoe vaak
1 30 mg / eenmaal daags gedurende 14 dagen na een maaltijd
2 30 mg / tweemaal daags gedurende 14 dagen na een maaltijd
3 90 mg / tweemaal daags gedurende 21 dagen na een maaltijd
4 250 mg / tweemaal daags gedurende 21 dagen na een maaltijd

*De definitieve dosering wordt vastgesteld op basis van de resultaten verkregen
uit Groep 1, 2 en 3.

Deel 4
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum te Groningen zult verblijven.
Gedurende het onderzoek krijgt u twee maal daags 250 mg GRC 17536 toegediend op
14 opeenvolgende dagen.

Voor alle groepen:
De voorkeuring zal bestaan uit een lichamelijk onderzoek inclusief meting van
liggende en staande bloeddruk en
polsfrequentie, ademhalingsfrequentie, lichaamstemperatuur, lichaamgewicht en
-lengte, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken. Ook wordt een
zwangerschapstest uitgevoerd (alleen bij
vrouwen). Tenslotte zal er een controle op verslavende middelen, alcohol,
hepatitis B en C en HIV (= AIDS-test) worden
verricht.
Na afloop van het onderzoek zal een dubbele nakeuring worden uitgevoerd. Deze
dubbele nakeuring vindt plaats 10
dagen en 14 dagen na toediening van de (laatste) onderzoeksmedicatie. De eerste
nakeuring zal bestaan zal bestaan uit
een meting van liggende en staande bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur, een
hartfilmpje (electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken; de
tweede nakeuring zal bestaan uit een
lichamelijk onderzoek inclusief lichaamgewicht, een meting van liggende en
staande bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken.

GRC 17536 granules in suspensie of placebo enkelvoudige of meervoudige doseringen na een maaltijd.

In een lopend onderzoek in gezonde mannelijke vrijwilligers waarin GRC 17536
was / wordt toegediend in enkelvoudige doseringen tot en met 1000 mg zijn de
volgende bijwerkingen gerapporteerd: aan het maag-darm kanaal gerelateerde
symptomen zoals kortdurende misselijkheid (kortdurend en direct na toediening
van de onderzoeksmedicatie), milde buikpijn, zachte ontlasting en winderigheid.
Andere gerapporteerde bijwerkingen die worden beschouwd als aan de
onderzoeksmedicatie gerelateerd waren: zich zwak voelen (vasovagale reactie,
als reactie van het lichaam op bloedafname of pijn) en vermoeidheid.

Voor het deel met de meervoudige doseringen: u dient zich ervan bewust te zijn
dat wanneer de onderzoeksmedicatie gedurende 14 dagen (voor Groepen L en M: 21
dagen) wordt toegediend, de concentraties van de onderzoeksmedicatie en de
afbraakproducten (metabolieten) in uw bloed en organen waarden kunnen bereiken
die niet zijn bereikt bij het onderzoek met de enkelvoudige toedieningen als
hierboven vermeld. Dit hangt ook af van de groep waaraan u deelneemt.

Procedures:
Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie
Lumbaalpunctie (alleen Deel 4): Het inbrengen van de naald voor het afnemen van
hersenvocht kan pijnlijk zijn, vergelijkbaar met bloed afnemen uit een arm. Het
verwijderen van de naald is pijnloos. Meestal verloopt een ruggenprik zonder
complicaties. Wel kan er tijdens de punctie soms een zenuw geraakt worden. U
voelt dan een stroomstootje of pijnscheut in uw been. Dit is even pijnlijk,
maar niet gevaarlijk. Na een ruggenprik kunt u last hebben van hoofdpijn,
misselijkheid of nabloeden van het wondje (prikgaatje) en er is een kleine kans
op een bloeding, infectie of beschadiging van een zenuw.