Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie met parallelle groepen, ter evaluatie van de renale hemodynamische effecten van RLX030 bij een dosis van 30 µg/kg/dag of placebo, via infusie gedurende 24 uur bij proefpersonen met chronisch hartfalen (CHF)

De studie is opgezet om gegevens te verstrekken die een beter inzicht kunnen
geven in het actiemechanisme (MoA) van RLX030 door onderzoek naar de renale
hemodynamische effecten bij de behandelingsdosis van 30 µg/kg/dag als 24 uur
durende IV infusie in vergelijking met placebo bij proefpersonen met CHF,
symptomen van verergering en lichte tot matige nierstoornis (vastgesteld als
een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 30-89 ml/min/1,73 m2).
Om een beter inzicht te geven in de renale hemodynamische effecten van RLC030,
worden de renale bloeddoorstroming en de glomerulaire filtratie onderzocht via
de klaring van para-aminohippuurzuur (PAH) en iothalamaat (IOTH). Deze gegevens
zullen belangrijk zijn voor het toekomstig gebruik van RLX030 bij acuut
hartfalen (AHF).

Primaire doelstelling(en):
De effecten beoordelen van een 24 uur durende IV infusie van 30µg RLX030 per kg
per dag in vergelijking met placebo op de renale bloeddoorstroming (RBF) zoals
gemeten door PAH-klaring bij proefpersonen met CHF en symptomen van verergering
De effecten beoordelen van 24 uur IV infusie van 30µg RLX030 per kg per dag in
vergelijking met placebo op de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) zoals
gemeten door IOTH-klaring bij proefpersonen met CHF en symptomen van verergering
Secundaire doelstelling(en)
De effecten beoordelen van een 24 uur durende IV infusie van 30 µg RLX030 per
kg per dag in vergelijking met placebo op de diurese en op de partiële natrium-
en kreatinineklaring bij proefpersonen met CHF en symptomen van verergering
De effecten beoordelen van een 24 uur durende IV infusie van 30 µg RLX030 per
kg per dag in vergelijking met placebo op de systolische druk van de centrale
aorta (CASP) en de golfvorm van de radiale slagaderpolsslag bij patiënten met
CHF en symptomen van verergering
De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van een 24 uur durende IV infusie
van 30 µg RLX030 per kg per dag in vergelijking met placebo bij proefpersonen
met CHF en symptomen van verergering
De farmacokinetiek onderzoeken van een 24 uur durende IV infusie van 30 µg
RLX030 per kg per dag bij proefpersonen met CHF en symptomen van verergering
Verkennende doelstelling(en)
• De effecten onderzoeken van 30 µg RLX030 per kg per dag tijdens en na een IV
infusie van 24 uur in vergelijking met placebo op de cardiorenale biomarkers in
de bloedsomloop en de urinewegen bij toediening aan proefpersonen met CHF en
symptomen van verergering.
• De effecten onderzoeken van een 24 uur durende IV infusie van 30 µg RLX030
per kg per dag in vergelijking met placebo op de renale bloeddoorstroming (RBF)
en de herverdeling van de bloeddoorstroming tussen het corticale en het
medullaire nierweefsel via PET-/CT-scanning met 15O-water in een subgroep met
proefpersonen (alleen in speciaal hiervoor aangewezen centra) met CHF en
symptomen van verergering.

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij
patiënten met CHF, symptomen van verergering en lichte tot matige nierstoornis
(eGFR van 30-89 ml/min/1,73 m2).
Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van maximaal 21 dagen, een
periode voor bepaling van de uitgangswaarden van ongeveer 24 uur en toediening
van niet-lisdiuretica tot aan het begin van het onderzoeksgeneesmiddel en IV
infusie van furosemide, een behandelperiode van 24 uur, een uitwasperiode van
24 uur en een evaluatie na voltooiing van de studie ongeveer 4 uur na
beëindiging van de infusie. De duur van de continue IV infusie van RLV030 zal
24 uur zijn, met een dosis van 30 µg/kg/dag.
Bij proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria bij de screening
zullen er evaluaties uitgevoerd worden voor bepaling van de uitgangswaarden.
Alle resultaten van de uitgangswaarden van de veiligheidsevaluatie moeten voor
het begin van de toediening beschikbaar zijn.
De IV bolusinjectie gevolgd door de continue IV infusie van PAH en IOTH begint
3 uur voor de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel en duurt tot 4 uur na
afloop ervan. De PAH- en IOTH-klaring zal bepaald worden voor de beoordelingen
van de RBF en GFR. Er zal ook urine in kleine hoeveelheden verzameld worden
voor het beoordelen van de diurese, de natrium- en kreatinineklaring. De CASP
en de golfvorm van de radiale slagaderpols worden geregistreerd aan de hand van
het CASPro-instrument.
De veiligheidsbeoordelingen omvatten lichamelijke onderzoeken, ecg's, vitale
functies, standaard klinische laboratoriumtests (hematologie, bloedchemie,
urine-ionogram), controle van ongewenste bijwerkingen en ernstige ongewenste
bijwerkingen.

De proefpersonen worden aan een van de volgende 2 behandelgroepen toegewezen in een verhouding van 1:1 • 30 µg RLX030 per kg per dag als intraveneuze infusie gedurende 24 uur • Overeenkomstige placebo als intraveneuze infusie gedurende 24 uur

Beoordelingen van de werkzaamheid / farmacodynamiek:
• Renale bloeddoorstroming (RBF) zoals gemeten door PAH-klaring
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) zoals gemeten door IOTH-klaring aan het
eind van de infusie gedurende 24 uur zijn de primaire variabelen.
De filtratiefractie (FF), gedefinieerd als de GFR-snelheid gedeeld door de RBF
in percentages, zal afgeleid worden.
Veiligheidsbeoordelingen:
• Lichamelijk onderzoek
• Lengte
• Gewicht
• Lichaamstemperatuur
• 12-kanaals ecg
• Systolische en diastolische bloeddruk (SBP, DBP) en polsslag (PR)
• Hematologie; bloedchemie; urine-ionogram
• Ernstige bijwerkingen: vanaf het moment van de eerste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel tot aan de voltooiing van het onderzoek. Ongewenste
bijwerkingen voor het begin van de onderzoeksbehandeling maar na ondertekening
van het formulier voor geïnformeerde toestemming worden geregistreerd op het
Case Report Form van de medische voorgeschiedenis/huidige medische
omstandigheden.
• Ernstige ongewenste bijwerkingen: vanaf het moment van toestemming tot 30
dagen na voltooiing van het onderzoek
• Concomitante medicijnen/significante behandelingen zonder geneesmiddelen.
Farmacokinetische beoordelingen:
• Serumconcentratie van RLX030 tijdens de infusie en 24 uur erna
• Beoordeling van anti-lichamen tegen RLX030 in serum voorafgaande aan de
toediening
Overige beoordelingen:
• Systolische druk van de centrale aorta (CASP), brachiale SBP, DBP, PR,
gemiddelde bloeddruk (MAP) en golfvorm van de radiale slagaderpols
• Urineverzameling van kleine hoeveelheden voor bepaling van totale volume,
natrium- en kreatinineklaring
• Bepaling via PET/CT van de renale medullaire/corticale verdeling van de
renale bloeddoorstroming (in specifiek daarvoor aangewezen centrum (centra) in
Nederland)
Biomarkers:
Er zullen metingen van biomarkers verkregen worden uit plasma- en serummonsters
om de effecten te bepalen op hart- en nierfalen, cardiovasculair risico en het
MoA van RLX030, en uit urinemonsters voor biomarkers van vroege nierschade.
• Cardiorenale biomarkers in de bloedsomloop, inclusief maar niet beperkt tot
NT-proBNP, CTpro-ET1, hsTnT, hsCRP, TNF alfa, II-1 bèta en II*6, copeptine,
aldosterone, cystatine C en andere exploratieve biomarkers die nog bepaald
worden
• Biomarkers in de urine van vroege nierschade, waaronder mogelijk cystatine C,
KIM-1 en NGAL.
De lijst kan gewijzigd of verder uitgebreid worden, aangezien het een bekend
gegeven is dat er in de loop van dit onderzoek nog meer relevante of nieuwe
biomarkers ontdekt kunnen worden.