Bepalen van VEGF expressie in hooggradige gliomen en diffuse intrinsieke ponsgliomen bij kinderen met 89Zirconium-bevacizumab PET

Hooggradige gliomen bij kinderen (pHGG) met inbegrip van diffuse intrinsieke
ponsgliomen (DIPG) hebben een zeer slechte prognose. pHGG brengen de vasculaire
endotheliale groeifactor (VEGF) tot overexpressie, een groeifactor die
betrokken is bij mitogene en angiogene processen. Het monoklonale antilichaam
bevacizumab remt VEGF-A en heeft anti-glioom activiteit. Bevacizumab kan worden
gekoppeld aan Zirconium-89 ten einde de distributie van medicijnen en indirect
de eiwitexpressie op een non-invasieve manier te bestuderen, afgebeeld door
PET. Zirconium-89 is een positron emitter met een lange halfwaardetijd die
gunstige eigenschappen heeft wat betreft veiligheid, zuiverheid, een stabiele
binding heeft aan het antilichaam en daarnaast relatief lage kosten. Bij
volwassenen kon 89Zr-bevacizumab veilig worden gebruikt en targets konden
precies gevisualiseerd worden. In deze studie wordt bevacizumab in een
microdosering gegeven op 1/100ste van de therapeutische dosis bij pHGG en DIPG.
Samenvattend kan 89Zr-bevacizumab PET helpen om toekomstige patiënten te
selecteren die voordeel kunnen hebben bij behandeling met bevacizumab.

Het doel van deze studie is de VEGF expressie in DIPG en pHGG te bepalen met
behulp van 89-Zr bevacizumab

Dit is een multicenter diagnostische studie. Patienten krijgen 10 ml
89-zirconium (0.9mbq/kg)- bevacizumab (0.1mg/kg) i.v.. Vervolgens worden PET-CT
scans gemaakt op 1, 72 en 144 uur post-injectie. Elke PET scan wordt
voorafgegaan aan een low dose CT. Na de CT wordt een statische PET-CT gemaakt
die het gehele brein omvat, gevolgd door een whole-body PET (4 min per
bedpositie, totale duur circa 30 min) om de 89Zr-biodistributie te kunnen
meten. Vervolgens kan de Volume of Interest worden bepaald door co-registratie
van een T1 gewogen MRI-brein, waaruit de tumor-achtergrond ratio's en
Standardized Uptake Values worden berekend. Indien met de gebruikte
zirconium-89 dosis de beelden van onvoldoende kwaliteit blijken te zijn, kan de
zirconiumdosis (zonder de bevacizumab te verhogen) opgehoogd worden tot
maximaal 37mbq in daaropvolgende patienten.

89-Zr bevacizumab 1-malig

Risico:
Dit is een diagnostische studie bij kinderen met een letale ziekte. De
bevacizumab, gebruikt als diagnosticum, is gedoseerd op 1/100 van de
therapeutische dosering en daarom worden geen bijwerkingen verwacht.
Alle patienten zijn bestraald, normaal gesproken met een dosis van 54Gy. De
extra stralingsbelasting van deze studie is daarom verwaarloosbaar. Patienten
krijgen een totale dosering van 0.9 MBq/kg zirconium-89, wat resulteert in een
verwachte gemiddelde stralingsdosering van 20-45 mSv en een additionale 3mSv
door de low dose CT scans voorafgaand aan elke PET scan. De totale
stralingsbelasting is dan ook 29-50mSv. Mochten de beelden in de eerste
patient(en) van onvoldoende kwaliteit zijn, dan kan de zirconiumdosis verhoogd
worden tot 37 mbq, met een bijbehorende stralingsbelasting van 50-55msv.
Wel zou er in een zeldzaam geval een allergische reactie optreden (op de
bevacizumab of zirconium) en daarom worden kinderen tot een aantal uur na de
injectie geobserveerd. In meerdere studies met zirconium, waaronder een
89-Zr-bevacizumab studie in het UMCG met meer dan 20 volwassen patienten tot nu
toe, werden nooit allergische reacties gezien.

Belasting:
Alle deelnemers krijgen een intraveneuze injectie met de 89-Zr bevacizumab. Zij
ondergaan drie whole body PET scans op drie verschillende dagen. Zij moeten
hier per keer ongeveer 30 minuten voor stilliggen. Er wordt geen anaesthesie
toegepast. Met ons gestandaardiseerde trainingsprogramma kunnen kinderen vanaf
vier jaar zonder grote problemen een MRI ondergaan. Een voordeel van PET is dat
de kwaliteit van de beelden minder beïnvloed wordt door kleine bewegingen
vergeleken met MRI. Om verder de belasting zo laag mogelijk te houden hebben we
besloten om geen bloedafnames te doen, hetgeen wel gebruikelijk is in gelabelde
PET studies bij volwassenen.

Voordeel:
Patienten hebben niet een direct persoonlijk voordeel bij deze studie, de
studie is relevant voor kinderen met gliomen in de toekomst.

Groepsbelang:
De wetenschappelijke waarde van deze studie overstijgt naar onze mening de
belasting van de studie. Door het bepalen van eiwitexpressie kan effectieve
geindividualiseerde kankerbehandeling plaatsvinden. Daarnaast kunnen
niet-effectieve behandelingen vermeden worden en de daaraan verwante
bijwerkingen. wat betreft het laatste geeft dit onderzoek dus enige belasting,
maar kan daarmee onnodige (en veel grotere) belasting in de toekomst vermeden
worden. Deze Zirconium-PET studies zijn nog niet eerder bij kinderen gedaan;
door deze pilot studie wordt het optimale moment van scannen bepaald en in de
toekomst hoeven kinderen dan nog maar eenmalig gescand te worden. Dit is dan
ook niet alleen van belang voor HGG & DIPG patienten, maar in feite voor de
gehele kinderoncologie.