Een Fase 3, Multicentrum, Gerandomiseerde, Dubbelblinde, Placebo-Gecontrolleerde Studie naar AMG 479 of Placebo in Combinatie met Gemcitabine als Eerstelijnsbehandeling voor Uitgezaaid Adenocarcinoom van de Alvleesklier

Alvleesklierkanker is de vierde oorzaak van overlijden door kanker bij mannen
en vrouwen wereldwijd. Alvleesklierkanker wordt meestal gediagnosticeerd in een
vergevorderd stadium, is grotendeels ongevoelig voor de huidige medische
therapie, en heeft een gemiddelde 5-jaar overleving van 4%. Adenocarcinoom is
de meest voorkomende pancreasmaligniteit. In Nederland is gemcitabine als
monotherapie de ''standard of care'' bij de behandeling van gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier. AMG 479 is een volledig humaan antilichaam
(IgG1) tegen humaan IGF-1 Receptor. Behandeling van humane tumoren met AMG 479
alleen of in combinatie met andere anti-kanker therapie zou de tumorgroei en
invasie moeten remmen. Resultaten uit eerdere studies suggereren dat AMG 479 in
combinatie met gemcitabine de gemiddelde overlevingsduur zou kunnen verbeteren
in vergelijking met placebo in combinatie met gemcitabine bij patienten met
gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier. Graag wil ik u hiervoor ook
verwijzen naar pagina 17 - 36 van het protocol (Background and Rationale).

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen of AMG 479 (12 mg/kg en/of
20 mg/kg) in combinatie met gemcitabine de gemiddelde overlevingsduur verbetert
in vergelijking met placebo in combinatie met gemcitabine bij patienten met
gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier.
De secundaire doelen van het onderzoek zijn:
* Het evalueren van de progressie-vrije overleving (PFS) volgens RECIST versie
1.1
* Het evalueren van de mate van overleving na 12 maanden, en na 3, 6, 9, 18, en
24 maanden
* Het evalueren van de objectieve mate van respons, tijd tot progressie, duur
van respons, en mate van ziektecontrole (PR+CR+SD) volgens RECIST version 1.1
* Het evalueren van de individuele incidentie van bijwerkingen, significante
laboratorium abnormaliteiten, en immunogeniteit
* Het evalueren van de AMG 479 blootstelling, dosis-intensiteit, and
pharmacokinetische (PK) parameters en het verrichten van blootstelling-respons
analyses voor effectiviteit en veiligheid
* Het evalueren van de gemcitabine blootstelling, dosis-intensiteit bij alle
patienten, en gemcitabine PK parameters bij een deel van de patienten
* Het evalueren van de hepatobiliaire symptomen gerapporteerd door de patient,
gemeten met behulp van de FACT Hepatobiliaire Vragenlijst * Hepatobiliaire
subscale (FACT-Hep-HS)
* Het evalueren van de effectiviteit van AMG 479 versus placebo in combinatie
met gemcitabine in een verrijkte sub-populatie gedefinieerd door een enkele of
samengestelde biomarker (bijvoorbeeld, hoog IGFBP-3 en/of laag IGFBP-2) ten
opzichte van de gemiddelde overlevingsduur

Dit is een fase 3, multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebo-gecontrolleerd onderzoek. De patienten (n=825) zullen worden
gerandomiseerd in een 2:2:1 ratio in een van de drie armen:
* Arm 1: Placebo plus gemcitabine
* Arm 2: AMG 479 (12 mg/kg) plus gemcitabine
* Arm 3: AMG 479 (20 mg/kg) plus gemcitabine
De randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van de ECOG performance
status (0 of 1) en de aanwezigheid van levermetastasen (Ja of Nee), en op basis
van het geografische gebied (U.S., Canada, Australie, West-Europe, of de rest
van de wereld).
AMG 479 12 mg/kg, AMG 479 20 mg/kg, en placebo zullen dubbelblind zijn;
gemcitabine zal open label zijn. Cycli van gemcitabine plus AMG 479 of
gemcitabine plus placebo zullen elke 28 dagen (+/- 3 dagen) worden toegediend
door middel van intraveneuze infusie (IV). Gemcitabine 1000 mg/m2 zal worden
toegediend op dag 1, 8, en 15 van elke 28 daagse cyclus gevolgd door AMG 479 12
mg/kg of AMG 479 20 mg/kg of placebo op dag 1 and 15. De patienten zullen
gemcitabine plus AMG 479 of placebo toegediend krijgen tot ziekteprogressie
volgens RECIST versie 1.1, onacceptabele toxiteiten, intrekking van de
toestemming, of start van een nieuwe systemische anti-kanker therapie.
Patienten die stoppem met gemcitabine vanwege toxiciteiten of intolerantie die
vermoedelijk gerelateerd zijn aan gemcitabine kunnen doorgaan met AMG 479 of
placebo. Patienten die stoppen met AMG 479 of placebo vanwege toxiciteiten of
intolerantie die vermoedelijk gerelateerd zijn aan AMG 479 kunnen doorgaan met
gemcitabine.
Tumor respons meting volgens RECIST v1.1 zal worden verricht door de
onderzoeker. De patienten zullen elke 8 weken (+/- 7 dagen) worden geevalueerd
voor tumor respons onafhankelijk van de behandelingscyclus tot
ziekteprogressie, intrekking van de toestemming of het einde van de studie.
Patienten met sumptomen die ziekteprogressie suggereren, zullen radiologisch
worden geevalueerd voor tumor progressie op het moment dat de symptomen zich
voordoen.
Patienten die stoppen met alle protocol specifieke therapieen (bijvoorbeeld AMG
479 of AMG 479-placebo en gemcitabine) zullen elke 3 maanden (+/- 14 dagen)
worden gevolgd voor veiligheid, immunogeniteit en PK tijdens de follow up
visite op dag 30-33, en voor post-protocol therapy en overleving tot
overlijden, intrekking van de toestemming of het einde van de studie. Het einde
van de studie zal zijn wanneer alle patienten overleden zijn of 24 maanden na
de randomisatie van de laatste patient.

De patienten (n=825) zullen worden gerandomiseerd in een 2:2:1 ratio in een van de drie armen: > Arm 1: Placebo IV dag 1 en 15 van een 28 daagse cyclus plus gemcitabine 1000 mg/m2 IV op dag 1, 8, en 15 van elke 28 daagse cyclus > Arm 2: AMG 479 12 mg/kg IV dag 1 en 15 van een 28 daagse cyclus plus gemcitabine 1000 mg/m2 IV op dag 1, 8, en 15 van elke 28 daagse cyclus > Arm 3: AMG 479 20 mg/kg IV dag 1 en 15 van een 28 daagse cyclus plus gemcitabine 1000 mg/m2 IV op dag 1, 8, en 15 van elke 28 daagse cyclus

Vanaf 24 maart 2010 zijn ongeveer 767 proefpersonen behandeld in studies met
AMG 479, hetzij alleen, hetzij in combinatie met andere behandelingen. Safety
data zijn beschikbaar van 746 subjects. Hieronder staan alle bijwerkingen
vermeld (per categorie: zeer vaak, vaak en soms) die tijdens deze studies
gemeld zijn en mogelijk in verband kunnen worden gebracht met AMG 479.

Zeer vaak (* 10%, treden op bij 10 of meer op de 100 proefpersonen):
vermoeidheid; koude rillingen; lage aantallen bloedplaatjes (dit kan het risico
op bloedingen verhogen); misselijkheid.

Vaak (*1% en <10%, treden op bij 1 tot 9 op de 100 proefpersonen): koorts;
huiduitslag; braken; verminderde eetlust; gewichtsafname; diarree of
verstopping; verlaagd aantal rode bloedcellen (deze cellen vervoeren zuurstof
door het lichaam); verlaagd aantal witte bloedcellen (cellen die ontstekingen
bestrijden, een verlaagd aantal heeft koorts en ontsteking tot gevolg);
verlaagde hoeveelheid magnesium, kalium en schildklierhormoon in het bloed;
verhoogde hoeveelheid levereiwitten in het bloed (dit kan wijzen op
beschadiging van lever of galblaas); verhoogde bloedsuikerspiegel met een
toename van de hoeveelheid glucose in de urine en een toename van zure stoffen
in het lichaam hiervoor kan behandeling met medicatie nodig zijn; reacties op
de infusie, zoals koude rillingen, verlaagde bloeddruk, verhoogde hartslag,
koorts, blozen, zweten, misselijkheid, overgeven en kortademigheid, die op de
dag van de infusie optreden; pijn; ontsteking van de slijmvliezen (onder andere
in de mond); schimmelinfectie in mond of vagina; zwakte, waaronder spierzwakte;
hoofdpijn, waaronder voorhoofdsholte-hoofdpijn; maagpijn (boven- en onderin);
haarverlies; duizeligheid; droge mond; abnormale smaaksensatie; jeuk; verhoogde
bloeddruk; kortademigheid (ook bij inspanning); ; uitdroging; vochtophoping of
zwellingen (onder andere in armen en benen); nachtzweten, zweten.

Soms (<1%, treden op bij minder dan 1 op de 100 proefpersonen):
overgevoeligheid voor geneesmiddelen; reactie of pijn op de plaats van infusie;
opgezwollen maag; slechte spijsvertering; angst; neusbloeding; ontsteking van
de neusholtes; spierspasmen; verhoogde bloeddruk met verlies van evenwicht,
krampen en tijdelijke blindheid; verhoogde hoeveelheid ureum,
schildklier-stimulerend hormoon en cholesterol in bloed; verlaagde hoeveelheid
chloride en natrium in het bloed; kankerzweren in de mond of mondzweren; droge
ogen, oogirritatie, roodheid van de ogen of veranderingen in het oppervlak van
het oog; moeilijkheden met slikken, pijnlijk slikken; moeite met spreken;
moeite met lopen; stijfheid van gewrichten; flauwvallen; erectieproblemen,
verminderde zin in sex; bloedend tandvlees; bloed ophoesten; bloedingen;
gedeeltelijk verlies van gehoor; pijn op de borst; verlaagde bloeddruk; snelle
of onregelmatige hartslag; verminderde hoeveelheid zuurstof naar de hersenen;
verslechterde bloedvoorziening naar de karteldarm; rusteloosheid; verdoofd
gevoel en tintelingen (in armen en benen); verminderd reukvermogen; longembolie
(bijv. bloedstollingen in de longen); bloedprop in aders van armen of benen;
nierfalen; verhoogde hoeveelheid creatinine (wat zou kunnen wijzen op
nierschade); verlaagde hoeveelheid suiker in het bloed; zweren, droge huid,
roodheid van de huid en rode vlekken; voorbijgaande aanval van ischemie (gevolg
van verminderde bloedvoorziening van de hersenen); trillen; stuiptrekking;
verwardheid; infectie (waaronder longontsteking); blozen; piepende ademhaling
(moeilijke ademhaling), hoesten; nagelproblemen (zachte nagels, abnormale
teennagels).

Een van de doeleinden van deze studie is kennis verzamelen over de mogelijke
bijwerkingen van AMG 479. De proefpersonen worden tijdens deze studie
nauwkeurig door de onderzoeksarts gecontroleerd op eventuele bijwerkingen. Na
50 (ongeveer 20:20:10 per arm) en na 150 patienten (ongeveer 60:60:30 per arm)
zal er een DMC safety review plaatsvinden. Daarna zal er elke 6 maanden een DMC
safety review plaatvinden tot de primaire analyse. Patiënten krijgen standaard
behandeling (plus eventueel AMG 479). De patiënt kan een therapeutisch effect
hebben op AMG 479. Het potentiële voordeel voor deelnemende en of toekomstige
patiënten weegt naar onze mening op tegen de belasting en risco's van dit
onderzoek.