*Een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde, multicenter studie van patiënten met primaire hypercholesterolemie en een hoog cardiovasculair risico bij wie de aandoening niet voldoende onder controle wordt gebracht met atorvastatine 10 mg: Een vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid bij het overschakelen op een combinatie van ezetimib en atorvastatine met de werkzaamheid en veiligheid bij het verdubbelen van de dosis atorvastatine of het overschakelen op rosuvastatine*

Ezetimib en atorvastatine zijn beide op recept verkrijgbaar voor de behandeling
van hoge bloedcholesterolwaarden. Rosuvastatine is een ander geneesmiddel dat
ook op recept verkrijgbaar is voor de behandeling van hoge
bloedcholesterolwaarden.

De gevolgen van te veel cholesterol in het bloed, of hoge bloedcholesterol,
kunnen ernstig zijn. Mensen met hoge bloedcholesterol hebben een grotere kans
op een hartaandoening, beroerte en andere gezondheidsproblemen. Cholesterol kan
zich afzetten in de wanden van slagaders (bloedvaten). Deze afzetting wordt
*plaque* genoemd. Na verloop van tijd kan plaque leiden tot vernauwing van de
slagaders. Speciale bloedvaten, de kransslagaders, brengen bloed naar het hart.
Vernauwing van de kransslagaders kan de bloedstroom naar de hartspier tot
stilstand brengen of verminderen, waardoor de hoeveelheid zuurstofrijk bloed
afneemt. Men spreekt dan van coronaire hartziekte (CHZ). Grote plaquezones die
de bloedstroom naar het hart verminderen, kunnen leiden tot pijn op de borst
die men *angina* noemt. Sommige plaquetypes hebben een dunne deklaag die kan
breken, wat kan leiden tot de vorming van een bloedklonter en het afsluiten van
een bloedvat. Er kan dan geen bloed naar de hartspier stromen en er kan dan een
hartaanval of pijn op de borst of andere pijn optreden. Plaquevorming kan ook
optreden in bloedvaten elders in het lichaam, wat kan leiden tot
gezondheidsproblemen als een beroerte of blokkering van de bloedstroom naar de
beenspieren (perifere vaatziekte), waarbij men spreekt van *claudicatie*.
Verlaging van de bloedcholesterolwaarden vermindert de kans op plaque en de
kans dat plaque een hartaanval, beroerte of claudicatie van de ledematen
veroorzaakt. Verlaging van de cholesterol kan ook de afzetting van plaque
vertragen of verminderen.
Er zijn twee belangrijke manieren om cholesterol te verlagen: het veranderen
van de levensstijl en het gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen. Bij
veel patiënten is naast de veranderingen in hun levensstijl ook behandeling met
medicatie nodig.
Twee soorten geneesmiddelen die kunnen worden voorgeschreven om de
bloedcholesterol te verlagen zijn *statines*, zoals atorvastatine en
rosuvastatine, en "cholesterolresorptieremmers", zoals ezetimib. Atorvastatine
en rosuvastatine werken in de lever om de hoeveelheid cholesterol in het bloed
te verlagen. Ezetimib vermindert de hoeveelheid cholesterol die in het lichaam
terechtkomt uit de levensmiddelen die de darmen passeren.
Zowel atorvastatine als rosuvastatine kunnen alleen of in combinatie met
ezetimib worden gebruikt om de cholesterol te verlagen. In deze studie wordt
het gebruik van een combinatie van atorvastatine en ezetimib vergeleken met het
gebruik van alleen rosuvastatine of atorvastatine bij het verlagen van
cholesterol bij patiënten die de doelwaarden voor lipiden niet hebben bereikt
met atorvastatine 10 mg.

Primaire doelstellingen
Bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en hoog cardiovasculair risico
met LDL-C >=100 mg/dl (>=2,59 mmol/l) en <=160 mg/dl (<=4,14 mmol/l), het
beoordelen van het volgende:
1) Aan het einde van fase I, de bijkomende procentuele afname van LDL-C bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 10 mg vergeleken met atorvastatine 20 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie.
2)Aan het einde van fase I, de bijkomende procentuele afname van LDL-C bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 10 mg vergeleken met rosuvastatine 10 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie.

Secundaire doelstellingen
Bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en hoog cardiovasculair risico
met LDL-C >=100 mg/dl (>=2,59 mmol/l) en <=160 mg/dl (<=4,14 mmol/l), het
beoordelen van het volgende:
1) Aan het einde van fase II, de bijkomende procentuele afname van LDL-C bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 20 mg vergeleken met atorvastatine 40 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaan aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 20 mg
tijdens fase I.
2) Aan het einde van fase II, de bijkomende procentuele afname van LDL-C bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 20 mg vergeleken met rosuvastatine 20 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met rosuvastatine 10 mg
tijdens fase I.
3)Aan het einde van fase I, het percentage patiënten dat LDL-C <100 mg/dl (2,59
mmol/l) haalt met de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 10 mg vergeleken met atorvastatine 20 mg, en vergeleken met
rosuvastatine 10 mg bij patiënten die niet voldoende genormaliseerd zijn met
atorvastatine 10 mg voorafgaand aan randomisatie.
4)Aan het einde van fase II, het percentage patiënten dat LDL-C <100 mg/dl
(2,59 mmol/l) haalt met gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 20 mg vergeleken met atorvastatine 40 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 20 mg
tijdens fase I, en vergeleken met rosuvastatine 20 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met rosuvastatine 10 mg
tijdens fase I.
5) Aan het einde van fase I, de bijkomende procentuele veranderingen in TC, TG,
HDL-C, Apo B, Apo A-I, non-HDL-C, verhouding TC/HDL-C, verhouding LDL-C/HDL-C,
verhouding Apo B/Apo A-I, verhouding non-HDL-C/HDL-C en hs-CRP bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 10 mg vergeleken met atorvastatine 20 mg en vergeleken met
rosuvastatine 10 mg bij patiënten die niet voldoende genormaliseerd zijn met
atorvastatine 10 mg voorafgaand aan randomisatie.
6) Aan het einde van fase II, de bijkomende procentuele veranderingen in TC,
TG, HDL-C, Apo B, Apo A-I, non-HDL-C, verhouding TC/HDL-C, verhouding
LDL-C/HDL-C, verhouding Apo B/Apo A-I, verhouding non-HDL-C/HDL-C en hs-CRP bij
overschakeling op de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 20 mg vergeleken met atorvastatine 40 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 20 mg
tijdens fase I, en vergeleken met rosuvastatine 20 mg bij patiënten die niet
voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan
randomisatie en die niet voldoende genormaliseerd zijn met rosuvastatine 10 mg
tijdens fase I.
7)Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de gelijktijdige
toediening van ezetimib 10 mg + atorvastatine 10 mg versus atorvastatine 20 mg
en rosuvastatine 10 mg, en de veiligheid van de gelijktijdige toediening van
ezetimib 10 mg + atorvastatine 20 mg versus atorvastatine 40 mg en
rosuvastatine 20 mg.

Andere doelstellingen
Bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en hoog cardiovasculair risico
met LDL-C >=100 mg/dl (>=2,59 mmol/l) en <=160 mg/dl (<=4,14 mmol/l), het
beoordelen van het volgende:
1)Aan het einde van fase I, het percentage patiënten dat LDL-C <70 mg/dl (1,81
mmol/l) haalt met de gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg +
atorvastatine 10 mg vergeleken met atorvastatine 20 mg, en vergeleken met
rosuvastatine 10 mg bij patiënten die niet voldoende genormaliseerd zijn met
atorvastatine 10 mg voorafgaand aan randomisatie.
2)Aan het einde van fase II, het percentage patiënten dat LDL-C <70 mg/dl (1,81
mmol/l) haalt met gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg + atorvastatine
20 mg vergeleken met atorvastatine 40 mg bij patiënten die niet voldoende
genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan randomisatie en die
niet voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine 20 mg tijdens fase I, en
vergeleken met rosuvastatine 20 mg bij patiënten die niet voldoende
genormaliseerd zijn met atorvastatine 10 mg voorafgaand aan randomisatie en die
niet voldoende genormaliseerd zijn met rosuvastatine 10 mg tijdens fase I.

Dit is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie voor het
beoordelen van de LDL-C-verlagende werkzaamheid en veiligheid van de
gelijktijdige toediening van ezetimib en atorvastatine versus atorvastatine of
rosuvastatine bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en een hoog
cardiovasculair risico die niet voldoende genormaliseerd zijn met atorvastatine
10 mg. De duur van deze studie is 18 weken.

Samenvatting van opzet van de studie:
Patiënten die in aanmerking komen voor screening moeten onbehandeld zijn met of
momenteel behandeld worden met statine, ezetimib, of een combinatie van statine
+ ezetimib die lipideverlagend werkt (met LDL-C-verlagende werkzaamheid die
gelijkwaardig is aan of minder is dan atorvastatine 10 mg), en moeten een
LDL-C-waarde hebben die binnen het bereik ligt dat in bijlage 6.4 is opgenomen.
Bij de screening en tijdens de aanloopperiode krijgen patiënten advies
aangaande levensstijl/dieet evenals aanbevelingen om therapietrouw te
bevorderen. Aan het einde van de aanloopperiode worden patiënten met LDL-C >=100
mg/dl (2,59 mmol/l) en <=160 mg/dl (4,14 mmol/l) gerandomiseerd in 1 van 6
behandelingsreeksen in een verhouding van 3:1:8:8:16:16 met behulp van IVRS.
Aan het einde van fase I worden patiënten die tijdens fase I in de groep
*atorvastatine 20 mg* of *rosuvastatine 10 mg* zijn gerandomiseerd en die
voldoen aan de lipidecriteria op basis van een labostaal bij bezoek 5, door het
IVRS aangeduid om over te gaan naar fase II. Ongeveer 25% van de patiënten die
tijdens fase I gerandomiseerd zijn in gelijktijdige toediening van ezetimib 10
mg + atorvastatine 10 mg gaan over naar fase II. Deze patiënten worden
voorafgaand aan randomisatie bepaald. Patiënten die niet overgaan naar fase II
van de studie, leggen een einde-van-studiebezoek af dat 1 week na bezoek 5
plaatsvindt.
In totaal zijn er 8 bezoeken aan de kliniek (zie flowchart van de studie) en
een opvolging na de studie door middel van een telefonisch gesprek om na te
gaan of er bijkomende ernstige bijwerkingen zijn of, indien nodig, een bezoek
aan de kliniek voor het opvolgen van uw leverfunctie- of CK-waarden.

Behandelingsplan:
Aan patiënten in de Verenigde Staten die aan de deelnamecriteria voldoen, wordt
bij bezoek 2 een flesje gegeven met open-label atorvastatinecalcium 10 mg
(product vervaardigd in de VS) met de instructie om dagelijks 1 tablet in te
nemen. Patiënten buiten de Verenigde Staten krijgen 2 blisterverpakkingen
(bevatten elk 28 tabletten) tijdens bezoek 2 met open-label, in de handel
verkrijgbaar atorvastatinecalcium 10mg (product vervaardigd in het VK) met de
instructie om dagelijks 1 tablet in te nemen. Patiënten die bij bezoek 4 (dag
1, fase I) gerandomiseerd worden, krijgen een kit met 4 flesjes geblindeerde
behandeling met de instructie om uit elk flesje dagelijks 1 tablet te nemen,
zodat men elke dag in totaal 4 tabletten inneemt. Patiënten die in aanmerking
komen om naar fase II over te gaan, krijgen bij bezoek 6 een kit met 5 flesjes
geblindeerde behandeling met de instructie om uit elk flesje dagelijks 1 tablet
te nemen, zodat men elke dag in totaal 5 tabletten inneemt. Voldoende voorraden
geneesmiddel worden aan de patiënt verstrekt zodat een enigszins verlaat bezoek
geen onderbreking van de behandeling veroorzaakt.
De patiënten nemen de medicatie oraal in op dagelijkse basis met of zonder
eten. Aangezien er geen aanbevolen tijdstip is voor inname, dienen patiënten
hun behandeling elke dag consequent op een bepaald tijdstip in te nemen om de
therapietrouw te bevorderen. De eerste dosis studiemedicatie moet worden
genomen op de dag van het bezoek. De laatste dosis studiegeneesmiddel moet op
de dag voor het volgende geplande bezoek worden ingenomen.

Tijdens de screening-/aanloopperiode ontvangen patiënten die in aanmerking komen open-label atorvastatine 10 mg als aanloop. Dit wordt toegediend in de vorm van 1 tablet die dagelijks oraal wordt ingenomen. Patiënten die bij bezoek 3 aan de lipidecriteria voldoen, worden bij bezoek 4 gerandomiseerd in 1 van 6 geblindeerde behandelingsreeksen in een verhouding van 3:1:8:8:16:16 zoals weergegeven in tabel 1-1*. Bij bezoek 4 begint de 12 weken durende behandelingsperiode van de studie (bestaande uit 2 fases; elk met een duur van 6 weken). In geval van fase I wordt de studiemedicatie verstrekt in de vorm van een kit met 4 flesjes (ezetimib 10 mg of overeenkomstige placebo, atorvastatine 10 mg of overeenkomstige placebo, atorvastatine 20 mg of overeenkomstige placebo, en rosuvastatine 10 mg of overeenkomstige placebo). De patiënten moeten geïnstrueerd worden om dagelijks 1 tablet uit elk flesje te nemen, zodat elke dag gedurende 6 weken in totaal 4 tabletten oraal worden ingenomen. In geval van fase II wordt de studiemedicatie verstrekt in de vorm van een kit met 5 flesjes (ezetimib 10 mg of overeenkomstige placebo, atorvastatine 10 mg of overeenkomstige placebo, atorvastatine 20 mg of overeenkomstige placebo, atorvastatine 40 mg of overeenkomstige placebo, en rosuvastatine 20 mg of overeenkomstige placebo). De patiënten moeten geïnstrueerd worden om dagelijks 1 tablet uit elk flesje te nemen, zodat elke dag gedurende 6 weken in totaal 5 tabletten oraal worden ingenomen. Patiënten die tijdens fase I in de groep >atorvastatine 20 mg> of >rosuvastatine 10 mg> gerandomiseerd zijn en die bij bezoek 5 aan de lipidecriteria voldoen, worden door het IVRS geïnformeerd om rechtstreeks door te gaan naar bezoek 6 (fase II) en zullen deel uitmaken van het fase-II-gedeelte van de studie. Ongeveer 25% van de patiënten die tijdens fase I gerandomiseerd zijn in gelijktijdige toediening van ezetimib 10 mg + atorvastatine 10 mg gaan over naar fase II. Deze patiënten worden voorafgaand aan randomisatie bepaald. Patiënten die niet overgaan naar fase II van de studie, leggen een einde-van-studiebezoek af, dat 1 week na bezoek 5 plaatsvindt. De eerste dosis studiegeneesmiddel dient op de dag van het studiebezoek te worden ingenomen. De laatste dosis studiegeneesmiddel dient te worden ingenomen op de dag vóór het laatste geplande bezoek. De studie duurt hoogstens 18 weken gevolgd door een opvolgingsperiode van 14 dagen, wat in totaal op 20 weken neerkomt. * Tabel 1-1: zie protocol pagina 13.

De patiënt zal minimaal 8 keer het ziekenhuis bezoeken of ongeveer 6 keer als
de studie wordt beëindigd aan het eind van fase I. De patiënt zal de
studiemedicatie gebruiken volgens de aanwijzingen, in totaal: elke dag 1 tablet
van V2 tot V4; elke dag 4 tabletten van V4 tot V6; elke dag 5 tabletten van V6
tot V8 (als u doorgaat naar fase II van de studie. De patiënt zal bij visite 2
een ECG ondergaan en in totaal zullen er 7 bloedstalen gedurende de studie
wordt afgenomen. Sommige bloedstalen worden getest om te meten of het
geneesmiddel werkt, terwijl andere tests op het bloedstaal worden uitgevoerd om
uw gezondheid te controleren. Een gedeelte van het bloed dat gedurende de
studie wordt afgenomen, zal worden bewaard en opgeslagen. Deze monsters zijn
optioneel. Men zal u vragen apart toestemming te geven voor deze monsters (zie
bijkomende studie: Genetisch en ander Biomedisch onderzoek) .

De patiënt loopt het risico op bijwerkingen van Ezetrol® (ezetimib),
atorvastatine en rosuvastatine (zie Bijlage 1: Risico*s en bijwerkingen van het
ICF/PIF pagina 11 -14)