Een Open-Label, multi center, gerandomiseerd fase 2 onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Cixutumumab in combinatie met of zonder Cisplatine en Pemetrexed als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde niet-plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom

Rationale van het onderzoek
Bij meer dan de helft van alle patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom
(NSCLC) is de ziekte bij presentatie van de patiënt al in een gevorderd
stadium. De eerste keus voor patiënten met gevorderd NSCLC is chemotherapie,
waarbij gewoonlijk gebruik wordt gemaakt van op platina gebaseerde middelen
(cisplatine, carboplatine) in combinatie met andere middelen (inclusief, maar
niet beperkt tot paclitaxel, docetaxel, vinorelbine en gemcitabine); door
combinatiechemotherapie van dit type kan de verwachte gemiddelde totale
overleving (TO) met 10.3 maanden toenemen. Hoewel de levensduur de laatste
jaren door de beschikbaarheid van nieuwere middelen is verbeterd waren deze
verbeteringen bescheiden en blijven de op platina gebaseerde combinaties van
chemotherapie in de meeste landen de pijler voor de behandeling. Bij patiënten
met vergevorderde NSCLC is een nadere exploratie van de werkzaamheid van zowel
de huidige als de nieuwe behandelingen noodzakelijk.
De combinatie pemetrexed en cisplatine heeft als eerstelijns behandeling bij
gevorderde NSCLC een veelbelovende activiteit laten zien. In een
fase-3-onderzoek was de werkzaamheid van pemetrexed/cisplatine vergelijkbaar
met die van gemcitabine/cisplatine als eerstelijns behandeling bij gevorderde
NSCLC, met een totale overleving van 10,3 maanden in beide groepen. Bij
patiënten met een andere vorm van NSCLC dan voornamelijk squameuzecelhistologie
bleek in een vooraf geplande subsetanalyse pemetrexed/cisplatine statistisch
een betere totale overleving te laten zien dan gemcitabine/cisplatine (11,0
maanden versus 10,1 maanden). Op basis van de resultaten van dit onderzoek is
pemetrexed in combinatie met cisplatine nu een zorgstandaard voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met locaal gevorderd of gemetastaseerd
NSCLC met niet-squameuze histologie.
De opregulering of overexpressie van insulineachtige groeifactor-I-receptor
(IGF-IR), vaak in harmonie met overexpressie van IGF-liganden, kan leiden tot
potentiëring van de receptorsignalering en tot versterking van de
celproliferatie en overleving. Als gevolg hiervan is het zich richten op en het
remmen van de IGF-IR-route een aantrekkelijke therapeutische strategie tegen
kanker. Cixutumumab heeft een hoge affiniteit voor IGF-IR en werkt als
antagonist van ligandbinding en signaaltransductie van IGF-I en IGF-II. In
NSCLC-xenograftmodellen toonde cixutumumab in combinatie met pemetrexed plus
cisplatine in vergelijking met alleen pemetrexed plus cisplatine een
statistisch significante stijging van de antitumoractiviteit. Dus kan de
toevoeging van cixutumumab aan de combinatietherapie cisplatine en pemetrexed
voor de behandeling van patiënten met gevorderde NSCLC resulteren in een betere
uitkomst voor patiënten.

Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de hypothese dat
toediening van cixutumumab in combinatie met cisplatine en pemetrexed als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd, niet-squameus
niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een beter resultaat geeft dan cisplatine
en pemetrexed, wat wordt bepaald op basis van de progressievrije overleving
(PVO).

De secundaire doeleinden van het onderzoek zijn:
• evalueren van de hypothese dat wanneer cixutumumab wordt gegeven in
combinatie met cisplatine en pemetrexed dit een beter resultaat geeft dan
alleen cisplatine en pemetrexed, wat wordt bepaald op basis van:
o het objectieve responspercentage (ORP)
o de tijd tot aan progressie van de ziekte (TTPZ)
o een verandering in de omvang van de tumor (VOT)
o de totale overleving
o de duur van de respons
• beoordelen van het veiligheidsprofiel van cixutumumab als het wordt
toegediend in combinatie met cisplatine en pemetrexed
• beoordelen van het farmacokinetisch profiel van cixutumumab (alleen groep B)
• beoordelen van de immunogeniciteit van cixutumumab (alleen groep B)
• beoordelen van het farmacodynamisch profiel van cixutumumab, inclusief:
o potentiële surrogaten van de farmacodynamische activiteit van cixutumumab,
inclusief, maar niet beperkt tot vrije IGF-I, totale IGF-I, IGFBP-3
• beoordelen van de tijd tot aan verergering van de symptomen (TVS) gemeten met
behulp van de scores op de LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) (alleen
patiëntenschaal)

De extra verkennende biomarkerdoelen van het onderzoek zijn als volgt:
• Karakteriseren van enkel-nucleotide polymorfismen, DNA-mutaties, RNA-analyse
en variantie in het aantal kopieën van IGF-IR en andere routegerelateerde
genen, die relevant zijn voor de veiligheid, de werkzaamheid en het
werkingsmechanisme van cixutumumab bij kiembaan-DNA en -weefsel; en
• onderzoeken van de associatie tussen biomarkers en klinische uitkomst

Dit is een gerandomiseerd fase-2-onderzoek met open label dat in meerdere
centra wordt uitgevoerd, waarin patiënten met gevorderd niet-squameus NSCLC
cisplatine en pemetrexed, met of zonder cixutumumab ontvangen als eerstelijns
therapie. Ongeveer 220 patiënten worden in een ratio van 1:1 als volgt
gerandomiseerd aan 1 van 2 behandelgroepen:
• Groep A - elke 21 dagen cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2
• Groep B - elke 21 dagen cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 plus
cixutumumab 20 mg/kg.
De randomisatie wordt gestratificeerd aan de hand van geslacht, rookgedrag en
de prestatiestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Na
staken van de behandeling met cisplatine (maximaal 4 tot 6 cycli) kan als volgt
worden doorgegaan met de onderhoudstherapie:
• Groep A - elke 21 dagen pemetrexed 500 mg/m2
• Groep B - elke 21 dagen pemetrexed 500 mg/m2 plus cixutumumab 20 mg/kg.

Ongeveer 220 patiënten worden in een ratio van 1:1 als volgt gerandomiseerd aan 1 van 2 behandelgroepen: • Groep A - elke 21 dagen cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 • Groep B - elke 21 dagen cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 plus cixutumumab 20 mg/kg. De randomisatie wordt gestratificeerd aan de hand van geslacht, rookgedrag en de prestatiestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Na staken van de behandeling met cisplatine (maximaal 4 cycli) kan als volgt worden doorgegaan met de onderhoudstherapie: • Groep A - elke 21 dagen pemetrexed 500 mg/m2 • Groep B - elke 21 dagen pemetrexed 500 mg/m2 plus cixutumumab 20 mg/kg.

Een uitgebreide lijst van bijwerkingen van cixutumumab is opgenomen in bijlage
2 van de patienteninformatie. Heel vaak voorkomende bijwerkingen zijn zijn: een
gebrek aan energie en hogere bloedsuikerwaarden.

Verder zouden patienten ongemak kunnen ondervinden tijdens de
onderzoeksprocedures: bloedafnames, MRI-scan, CT-scan. Wij verwijzen u naar
bijlage 2 van de patienten informatie voor een uitgebreider overzocht van
mogelijke ongemakken van deze procedures.