De invloed van fenylefrine en efedrine op de cerebrale perfusie tijdens carotisendarteriectomie

Carotis endarteriëctomie (CEA) is de aanbevolen behandeling voor patiënten met
een hooggradige stenose van de a. carotis interna. Daarnaast leidt een carotis
interna stenose tot een verstoring van de cerebrale autoregulatie, waardoor de
cerebrale perfusie afhankelijk wordt van de bloeddruk.(1) Om een goede
cerebrale perfusie tijdens de operatie te waarborgen en een
waterscheidingsinfarct te voorkomen, moet de bloeddruk intra-operatief tussen
de baseline waarde en 20% daarboven gehouden worden.(2)
Momenteel is de keuze van het te gebruiken middel om de bloeddruk te verhogen
vrij aan de voorkeur van de anesthesist. De twee meest gebruikte middelen zijn
fenylefrine en efedrine. Beide middelen verhogen de bloeddruk, de wijze waarop
is echter verschillend. Fenylefrine (een *-agonist) zorgt voor een
bloeddrukstijging door perifere vasoconstrictie, terwijl efedrine (een
gecombineerde *- en *-agonist) de bloeddruk verhoogt door een combinatie van
perifere vasoconstrictie en een verhoging van de hartfrequentie, resulterend in
een stijging in cardiac output.(3)
Naast de verschillen in systemische hemodynamiek, is ook de reactie op de
perfusie van het brein verschillend. In de recente literatuur zijn aanwijzingen
dat bij gezonde mensen een bloeddrukverhoging met behulp van fenylefrine een
daling geeft van de hersenperfusie terwijl deze tijdens het gebruik van
efedrine juist stijgt.(3,4) Dit verschil kan mogelijk worden verklaard door de
toename in cardiac output veroorzaakt door efedrine. Het is echter onduidelijk
hoe het brein bij patienten met een gestoorde autoregulatie, zoals bij
CEA-patienten vaak het geval is, reageert op fenylefrine danwel efedrine. Als,
zeker gezien de aard en het doel van de ingreep (het verbeteren van de
circulatie naar het brein), dit effect tijdens een CEA ook optreedt, zouden wij
een advies kunnen geven over de keuze van de toe te dienen vasopressor.
In ons centrum wordt standaard tijdens een CEA zowel de frontale
hersenweefseloxygenatie (rSO2) met behulp van Near infrared spectroscopy (NIRS)
als de stroomsnelheid van het bloed in de a. cerebri media (Vmca) met behulp
van transcraniele Doppler (TCD) gemeten. Om het effect van deze vasopressoren
te onderzoeken hebben we retrospectief bij 19 patiënten het effect van
fenylefrine en efedrine geïnduceerde veranderingen in bloeddruk gecorreleerd
aan de verandering in rSO2 en Vmca. Hierbij zagen we dat zowel fenylefrine als
efedrine een stijging gaven in bloeddruk en Vmca. Echter, de fenylefrine
geïnduceerde bloeddrukstijging ging gepaard met een daling in rSO2, terwijl na
efedrine toediening de rSO2 juist steeg.
Deze pilotstudie gaf aanwijzingen dat het gebruik van efedrine moet worden
verkozen boven het gebruik van fenylefrine voor correctie van hypotensie
tijdens een CEA. Echter, het aantal onderzochte patiënten in deze pilotstudie
was klein, de doses toegediend middel niet gelijk en voor de onderzochte
groepen was niet gerandomiseerd. Om een uitspraak te kunnen doen over het
effect van efedrine en fenylefrine op de cerebrale perfusie tijdens een CEA en
welk middel geprefereerd dient te zal eerst een prospectief gerandomiseerde
studie moeten worden verricht.

1) Ederle J et al. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in
patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting
Study): an interim analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010
20;375(9719):985-97.
(2) Stoneham MD et al. Arterial pressure management and carotid endarterectomy.
Br J Anaesth 2009 April;102(4):442-52.
(3) Dyer RA et al. Hemodynamic effects of ephedrine, phenylephrine, and the
coadministration of phenylephrine with oxytocin during spinal anesthesia for
elective cesarean delivery. Anesthesiology 2009 ;111(4):753-65.
(4) Nissen P. et al. Phenylephrine but not ephedrine reduces frontal lobe
oxygenation following anesthesia-induced hypotension. Neurocrit Care 2010
February;12(1):17-23.

Primaire doelsteling:
Het primaire doel van onze studie is het vergelijken van het effect van twee
veelgebruikte middelen om de bloeddruk te verhogen (fenylefrine en efedrine) op
de cerebrale oxygenatie en cerebrale perfusie tijdens CEA.
Secundaire doelstelling:
Het onderzoeken of de invloed van fenylefrine en efedrine op de cerebrale
perfusie en oxygenatie verschilt tussen patiënten met en zonder een adequaat
functionerende cerebrale autoregulatie.

*Deze studie is opgezet als een prospectieve gerandomiseerde studie die zal
worden uitgevoerd in patienten die een CEA ondergaan vanwege een symptomatische
hooggradige carotisstenose. Patienten zullen peroperatief worden gerandomiseerd
tussen toediening van 1) fenylephrine (50-100 µg), of 2) efedrine (5-10 mg), om
intra-operatief de bloeddruk te doen stijgen.
Als vijf minuten na toediening van een van beide middelen de relatieve
hypotensie blijft bestaan zal de patient worden bestempeld als 'non-responder'
en zal *escape medicatie* (obv vrije keuze van de anesthesist) worden
toegediend.
Voor de operatie zullen de patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek en
zal een informed consent worden verkregen. De standaardwijze van cerebrale
monitoring tijdens een CEA zal worden gebruikt, bestaande uit transcraniele
Doppler (TCD), near infrared spectroscopy (NIRS) en electroencephalografie
(EEG). Daarnaast wordt, door middel van het verlagen van de ademfrequentie
gedurende 3 minuten van 12 naar 6 keer per minuut, de cerebrale autoregulatie
gekwantificeerd.*

Medicatie: Voor correctie van hypotensie na intubatie zal peroperatief worden gerandomiseerd tussen toediening van ofwel fenylefrine (50-100µg) of efedrine (5-10mg). Hypotensie is gedefinieerd als een daling van de gemiddelde bloeddruk >20% ten opzichte van baseline (op de afdeling gemeten de dag voor de operatie). Metingen: Alle metingen die verricht worden zijn onderdeel van de standaarzorg, hier zal dus niet van afgeweken orden. Hieronder vallen ook de near infrared spectroscopy (NIRS) waarmee de cerebrale oxygenatie wordt gemeten, transcraniele Doppler (TCD) waarmee de snelheid van de cerebri media wordt bepaald en electroecephalografie waarmee de hersenfunctie wordt gemeten. Interventie: Om de mate van cerebrale autoregulatie te kwantificeren zal tijdens de operatie gedurende drie minuten de ademfrequentie worden teruggebracht van twaalf naar zes keer per minuut.

Wij menen dat de risico's voor de patiënt minimaal zijn omdat beide middelen al
jaren voor deze indicatie worden gebruikt en de anesthesist is dan ook met
beide middelen bekend. Mocht gebruik van een ander middel geïndiceerd zijn, zal
geen randomisatie plaatsvinden en het geïndiceerde middel worden toegediend.
Daarnaast is er nog nooit gerapporteerd over mogelijke schade die het
terugbrengen van de ademfrequentie gedurende drie minuten kan hebben. Daarnaast
alle metingen plaats in het kader van de standaard cerebrale monitoring terwijl
de patiënt onder narcose is.
De risico*s en belasting voor de patiënt worden dan ook als minimaal ingeschat.