Het primaire doel van dit onderzoek is het vergelijken van Arm 1 met Arm 2 met betrekking tot het ontstaan van Diabetes Mellitus na transplantatie bepaald volgens de ADA criteria (Amerikaanse Vereniging voor Diabetes) tot aan 24 weken na…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire variabele:
Diagnose van diabetes mellitus na transplantatie bepaald volgens de ADA
criteria (Amerikaanse Vereniging voor Diabetes) tot aan 24 weken na
niertransplantatie.
Secundaire uitkomstmaten
* Efficacy failure rate (mate van falen van de werkzaamheid) waarbij gebruik
wordt gemaakt van een samengesteld eindpunt bestaande uit het volgende:
a)Verlies van het orgaan (gedefinieerd als her transplantatie, nefrectomie,
dood of voortdurende dialyse bij het einde van de studie of ten tijde van
beëindiging van studie door proefpersoon tenzij vervangen door follow-up
informatie)
b)Acute afstoting bevestigd door biopsie (BCAR)
c)Functiestoornis van orgaan (gedefinieerd als glomerular filtratie ratio (GFR)
<30 mL/min/1.73m2 vastgesteld door MDRD formule bij 24 weken na
transplantatie).
* Positieve Orale Glucose Tolerantie Test (OGTT) bij 8 weken (moet tenminste 4
weken na behandeling met steroïden zijn bijv. voor behandeling van afstoting)
* Herhaal OGTT bij 24 weken
* Bepaling van de rol van biomarkers van de ontvanger bij de mate van
werkzaamheid.
* Nierfunctie:
- Nierfunctie bepaald door berekende GFR met MDRD4 formule bij week 24 na
transplantatie
- Nierfunctie bepaald door berekende kreatinine klaring met Cockcroft en
Gault formule bij week 24 na transplantatie
- Nierfunctie bepaald door berekende kreatinine klaring met CKD-EPI formule
bij week 24 na transplantatie
* Acute afstoting door symptomen:
- Incidentie en tijd tot eerste voorval van acute afstoting
- Incidentie en tijd tot eerste voorval van corticosteroïden-resistente acute
afstoting
- Algehele frequentie van acute afstoting episodes
* Acute afstoting bevestigd door biopsie:
- Incidentie en tijd tot eerste voorval van acute afstoting bevestigd door
biopsie
- Incidentie en tijd tot eerste voorval van corticosteroïden-resistente
acute afstoting door biopsie
- Algehele frequentie van acute afstoting episodes bevestigd door biopsie
- Mate van ernst van acute afstoting episodes bevestigd door biopsie
* Overleving van proefpersoon en orgaan
* Verandering van baseline HbA1C levels bij week 12 en week 24
Achtergrond van het onderzoek
Onderdrukking van het afweersysteem (immuunsysteem) door middel van het gebruik
van voorgeschreven medicatie is levenslang nodig om afstoting van een nieuwe
nier na transplantatie te voorkomen. Tacrolimus met verlengde afgifte (ook
bekend als Advagraf®) is binnen - en buiten Europa goedgekeurd om afstoting van
de getransplanteerde nier te voorkomen en/of voor noodtherapie na afstoting bij
lever- en niertransplantatie. Advagraf®, eenmaal daags calcineurine remmer
(CNI), wordt gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken en zo te voorkomen
dat de nieuwe nier na de transplantatie door het lichaam wordt afgestoten.
Door de ontwikkelingen in immunosupressieve behandelingen zijn de resultaten
van niertransplantatie sterk verbeterd; de gemiddelde overleving van
getransplanteerde organen is sterk verlengd en ook de patiënt overleving is
toegenomen. Echter, elke behandeling heeft bijwerkingen. Eén van de
bijwerkingen van CNIs is Diabetes Mellitus.
Corticosteroïden geven bij langdurig gebruik verschillende typen infecties en
metabole complicaties als osteoporosis, Diabetes Mellitus, hypertensie en
hyperlipidemie.
Bij gelijktijdig gebruik van hoge doseringen CNIs en steroïden stijgt het
risico op het ontwikkelen van stoornissen in het glucose metabolisme. De
huidige dosering van tacrolimus is lager dan in het verleden werd gebruikt bij
niertransplantatie patiënten. Ook worden in de huidige behandelingcombinaties
met tacrolimus de steroïden verminderd en vermeden. Dit heeft een positief
effect laten zien op de bloeddruk, lipide profielen en glucose tolerantie.
Op dit moment wordt door veel artsen de combinatiebehandeling van
tacrolimus/MMF (ook bekend als CellCept®)gezien als de beste therapie bij
niertransplantaties en als erg effectief in het tegengaan van acute
afstotingsreacties.
Het gebruik van een monoklonaal antilichaam (ook bekend als Simulect®) wordt
ook vaak toegepast in combinatie met tacrolimus/MMF en is een veilige en
effectieve manier voor vroege steroïden-vrije onderhoudstherapie.
In deze studie worden 2 armen met een Advagraf-gebaseerde therapie vergeleken
met betrekking tot het ontstaan van Diabetes Mellitus na transplantatie waarbij
de steroïden blootstelling wordt verminderd tijdens de postoperatieve periode.
In arm 1 worden 10 dagen steroïden gegeven en in arm 2 worden de steroïden
volledig weggelaten (met uitzondering van een optionele bolus gegeven tijdens
de operatie).
Om het risico van een verlaagde onderdrukking van het afweersysteem te
minimaliseren zal Basiliximab worden gegeven als inductietherapie.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is het vergelijken van Arm 1 met Arm 2 met
betrekking tot het ontstaan van Diabetes Mellitus na transplantatie bepaald
volgens de ADA criteria (Amerikaanse Vereniging voor Diabetes) tot aan 24 weken
na niertransplantatie.
Het secundaire doel is het vergelijken van de veiligheid en werkzaamheid
profielen van de twee behandelingen met elkaar.
Onderzoeksopzet
Een multicenter, tweearmig, gerandomiseerd, open-label uitgevoerd onderzoek.
Fase IV.
De volgende behandelarmen zullen met elkaar worden vergeleken:
Arm 1: Advagraf + Basiliximab + MMF + steroïden (stopgezet na 10 dagen)
Arm 2: Advagraf + Basiliximab + MMF + steroïden (alleen optionele bolus tijdens
de operatie)
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen worden gedurende een periode van 24 weken in het onderzoek opgenomen. Tijdens deze periode zijn er 8 bezoeken gepland. Het onderzoek is als volgt ingedeeld: - Baseline visite (Visite 1, 96 uur voor transplantatie) - Behandelperiode ( Visite 2 t/m 7) - Einde van de studie visite (Visite 8) - Extra follow-up bezoek (indien bij de proefpersoon een acute rejectie of een verhoogde glucosespiegel aan het einde van de studie aanwezig is)
Inschatting van belasting en risico
Tijdens het onderzoek worden de proefpersonen aan de volgende handelingen
onderworpen:
Tijdens de baseline visite (visite 1), 96 uur voorafgaand aan de transplantatie:
* De proefpersoon zal in één van de twee behandelarmen gerandomiseerd worden.
* Medische voorgeschiedenis proefpersoon en donor inclusief medicatiegebruik
wordt nagevraagd, bepaling van virale status, ABO bloedgroep, PRA graad en HLA
type.
* Zwangerschapstest (bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
* Meting van de vitale functies, lengte en gewicht, taille-en heupomtrek.
* Bloedafname voor een routinematige veiligheidsanalyse en ter controle van de
nier - en leverfunctie.
* Bloedafname voor bepaling van donor specifieke antilichamen (zie sectie J).
* Uitgifte van studie medicatie.
* Afname vragenlijst over kwaliteit van leven.
Tijdens de behandelperiode (Visite 2 t/m Visite 7):
* Meting van de vitale functies en gewicht.
* Bloedafname voor een routinematige veiligheidsanalyse en ter controle van de
nier - en leverfunctie.
* Uitgifte en inname van studie medicatie.
* In geval van afstoting wordt een biopsie uitgevoerd.
Tijdens de behandelperiode worden er nog extra bepalingen gedaan:
* Bepaling glucose gevoeligheid met behulp van de Orale Glucose Tolerantie Test
(visite 6) (zie sectie E6).
* Urine afname voor biomarker analyses (Visite 4 & 5) (zie sectie J).
* Afname vragenlijst over kwaliteit van leven (visite 4 t/m 7).
Einde van de studie visite (Visite 8):
* Zwangerschapstest (bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
* Meting van de vitale functies en gewicht.
* Bloedafname voor een routinematige veiligheidsanalyse en ter controle van de
nier - en leverfunctie.
* Bloedafname voor bepaling van donor specifieke antilichamen (zie sectie J).
* Urineafname voor biomarker analyse (zie sectie J).
* Bepaling glucose gevoeligheid met behulp van de Orale Glucose Tolerantie Test
(zie sectie E6).
* Inname van studie medicatie.
* Afname vragenlijst over kwaliteit van leven.
* In geval van afstoting wordt een biopsie uitgevoerd.
Onderdrukking van het afweersysteem kan het risico van infectie met bacteriën,
schimmels of virussen verhogen én op de lange termijn de kans op het krijgen
van kanker. De mogelijke risico's van deelname zijn tevens de eventuele
bijwerkingen van de verschillende medicijnen. Alle studie medicijnen zijn
geregistreerd voor het gebruik bij de indicatie niertransplantatie. Graag
verwijzen wij dan ook voor de complete bijwerkingen/risico profielen naar de
bijgevoegde SPC teksten.
Publiek
Elisabethhof 19
2350 AC Leiderdorp
NL
Wetenschappelijk
Elisabethhof 19
2350 AC Leiderdorp
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen die voldoen aan de volgende criteria zijn geschikt om aan de studie deel te nemen:
1. 18 jaar of ouder
2. Proefpersonen met eindstadium nierfalen, die geschikt zijn voor een primaire niertransplantatie of een re-transplantatie (behalve als het transplantaat binnen 1 jaar na transplantatie is afgestoten).
3. Proefpersonen die een niertransplantaat ontvangen van een niet-HLA identieke levende - of overleden donor. De donor dient hierbij een verenigbare ABO bloedgroep te hebben.
4. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen bij aanvang van de studie een serum of urine zwangerschapstest hebben gedaan, met een negatief resultaat en moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiva te gebruiken gedurende het onderzoek. Zeer effectieve anticonceptiva zijn anticonceptiva waarbij de kans op mislukken minder is dan 1% per jaar (CPMP/ICH/286/95 gewijzigd) wanneer ze consequent en correct gebruikt worden zoals implantaten, de prikpil, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige anticonceptiva die in de baarmoeder aangebracht worden, seksuele onthouding of een gesteriliseerde partner. 5. Proefpersoon is in staat om het doel en de risico*s van het onderzoek te begrijpen. Proefpersoon dient volledig geïnformeerd te zijn en dient schriftelijke toestemming te hebben gegeven (schriftelijke toestemming is verkregen).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die voldoen aan de volgende criteria zijn uitgesloten van deelname
1. Proefpersonen die een ander orgaan dan een nier ontvangen of hebben ontvangen.
2. Koude ischemie tijd van de donor nier langer dan 30 uur.
3. PRA graad hoger dan 20% (hoogste waarde gemeten binnen 6 maanden voor transplantatie).
4. Verlies van voorgaande nier transplantaat binnen één jaar vanwege immunologische redenen.
5. Proefpersonen die een niertransplantaat hebben ontvangen van een non-heartbeating donor met uitzondering van Maastricht categorie 3 (stopzetten van therapie wachtend op hartstilstand).
6. Proefpersonen bekend met een significante lever aandoening: verhoogd SGPT/ALAT en/of SGOT/ASAT en/of een totale bilirubine waarde hoger dan 2 keer de bovenste waarde van het ziekenhuis of een transplantaat ontvangen van een hepatitis C of B positieve donor.
7. Diagnose van Diabetes Mellitus voorafgaand aan transplantatie (behandeld met voorgeschreven medicatie of een gecontroleerd dieet) of bij bewijs van een voorgaande positieve OGTT in de medische voorgeschiedenis van de patiënt of voorgaande diagnose van zwangerschapsdiabetes of HbA1c >= 6.5 % voor baseline.
8. Proefpersonen die initiële sequentiële of parallelle therapie met immunosupressive antilichamen nodig hebben.
9. Proefpersonen die voortdurend behandeld worden met een systemisch toegediend immunosuppressief medicijn voorafgaand aan de transplantie (bijv. voor Lupus ziekte, FSGN etc.) anders dan minimale waarden van immunosuppressie gevolgd door mislukken van voorgaande transplantatie zonder nefrectomie).
10. Indien de arts een lange-termijn steroïde behandeling nodig vindt voor de preventie van teruggekeerde auto-immuun gemedieerde nierziekte of als de proefpersoon tijdens de studie een aanhoudende dosering corticosteroïden voor een andere conditie nodig heeft.
11. Significante, ongecontroleerde concomitante infecties en/of ernstige diarree, overgeven, actieve maag-darm kanaal malabsorptie of een actieve maagzweer.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Proefpersoon of donor die HIV positief is.
14. Proefpersonen die allergisch zijn of een intolerantie hebben voor tacrolimus, macrolide antibiotica, corticosteroïden, Basiliximab, mycofenolaat mofetil of één van de product bestanddelen.
15. Bewijs van maligniteit gedurende de laatste 5 jaar anders dan basaalcel- of plaveizelcelcarcinoom.
16. Proefpersonen die op dit moment deelnemen aan een ander onderzoek en/of een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de aanvang van de studie hebben gebruikt.
17. Elke vorm van alcohol- of drugsmisbruik, psychiatrische stoornis of afwijking waarbij, volgens de onderzoeker, de communicatie met de onderzoeker bemoeilijkt wordt.
18. De proefpersoon zal zich waarschijnlijk niet houden aan het visite schema volgens het protocol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-019638-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01304836 |
| CCMO | NL34700.068.10 |