Volatile Anesthetic Protection Of Renal transplants 1

In Nederland is er, zoals in de meeste andere landen, sprake van een toenemend
tekort aan passende donororganen voor niertransplantatie (NTX). Het is dus
vanzelfsprekend dat elke getransplanteerde nier optimaal wordt behandeld
teneinde de best mogelijke functie te behouden.
Tijdens het proces van niertransplantatie en orgaantransplantatie in het
algemeen, zijn er echter verscheidene schadelijke processen die de
getransplanteerde nier kunnen beschadigen. Het donororgaan wordt per definitie
bloodgesteld aan een periode van ischemie. Deze periode duurt totdat de nier
wordt aangesloten op de circulatie van de ontvanger. Dit proces resulteert in
een cascade van schadelijke processen, ischemie en reperfusie (IR) schade
genoemd. Bovendien zijn er In postmortale donoren additionele schade processen
welke optreden voor het verwijderen van de donororganen. De inflammatoire
respons op hersendood (in het geval van heart beating donoren, HB) en de
variabele ischemie en hypoxie perioden (in het geval van non heart beating
donoren, NHB) resulteren in verdere beschadiging van de graft en verminderen
daarmee ook significant de overlevingskans van de getransplanteerde nier(1).

Diverse medicamenten kunnen worden gebruikt voor de narcose van donoren en
ontvangers van organen. Het is mogelijk dat sommige van deze anesthetica enkele
van de schadelijke processen zoals hierboven beschreven kunnen moduleren.
Onze groep probeert te bepalen welke anesthetica optimaal zijn voor het gebruik
bij transplantatie met als doel de schade van ischaemie en reperfusie te
beperken en daarmee de posttransplantatie nierfunctie en transplantaat
overleving te verbeteren.
De systemische veranderingen die optreden in post mortale donoren zijn zeer
complex en moeilijk geisoleerd te bestuderen. Daarom zouden wij als eerste stap
de invloed van twee reguliere anesthesioligisvhe protocollen op IR schade in de
levende donor nier transplantatie (LDNtx) willen bestuderen. Tijdens deze
procedure wordt een nier verwijderd bij een gezonde vrijwilliger om vervolgens
getransplanteerd te worden bij een ontvanger. We hebben gekozen voor LDNtx in
verband met het unieke karakter van deze ingreep. Het is een
gestandaardiseerde, gecontroleerde ingreep met repruduceerbare koude en warme
ischemie tijden. Verder is er de mogelijkheid de donor en accceptor beide te
preconditioneren met dezelfde anesthetica en zijn de ernstige systemische
veranderingen gezien bij hersendode en hartdode donoren afwezig.

Echter het percentage van delayed graft function, gedefinieerd als de behoefte
tot dialyse na transplantatie, is zeer laag (< 2%) in vergelijking met
niertransplantatie van een hersendode donor (15%) en non heart beating donor
(40 - 80%) vanwege de beperkte ischaemie- en reperfusieschade in LDNtx.
In LDNtx is de donorprocedure optimaal met een zeer korte warme en beperkte
koude ischaemieperiode, tevens is er geen inflammatoire respons veroorzaakt
door hersendood of asystolie.
We beschouwen deze studie daarom als een proof of principle studie, waarbij
onze hoofddoelen zijn om op moleculair en cellulair niveau de mogelijk gunstige
effecten van volatiele anesthetica en zogenaamde anesthesiologische
preconditionering aan te tonen in plaats van de reductie van delayed graft
function.
Het doel van deze studie is daarom om te onderzoeken of er een verschil is in
het nierbeschermende effect tegen ischaemie- en reperfusieschade van twee
representatieve anesthesiologische technieken in levende donor
niertransplantatie.
Eén groep (donor en ontvanger) zal een combinatie van het volatiele
anestheticum Sevofluraan met intraveneus opioid Remifentanil/sufentanil
ontvangen en de andere groep zal een totale intraveneuze anesthesie techniek
krijgen (TIVA) met Propofol en Remifentanil/sufentanil.
De huidige literatuur suggereert dat Sevofluraan meer ischemie en
reperfusieschade kan verminderen in vergelijking met propofol. Indien onze
gegevens bevestigen dat er een significant renaal protectief effect is van
Sevofluraan ten opzichte van Propofol, dan zijn deze resultaten van klinisch
belang voor diverse specialismen, aangezien een dergelijk effect waarschijnlijk
ook voor andere procedures waarbij de nieren worden blootgesteld aan
hypoperfusie en ischaemie en reperfusieschade van toepassing is (e.g.
abdominale aortachirurgie en leverchirurgie).

Indien wij het effect van Sevofluraan op moleculair en cellulair niveau hebben
vastgesteld, is het ons doel om de impact van dit anestheticum verder te
onderzoeken in niertransplantatie van non heart beating en heart beating
donoren. Voor een dergelijke studie is de huidige studie noodzakelijk voor de
vereiste basiskennis van diverse uitkomstvariabelen in deze meer complexe donor
en ontvanger situatie.

Achtergrond:
Het oudste en sterkste bewijs dat aantoont dat de keuze van het anestheticum
ischaemie- en reperfusieschade beïnvloed komen uit studies naar IR schade in
het hart. In deze studies is het al langere tijd aangetoond dat volatiele
anesthetica een protectief effect hebben op het hart, zoals dat ook bereikt kan
worden met ischaemische preconditionering (IPC).

Ischaemische preconditionering:
Experimentele gegevens tonen aan dat het myocard blootgesteld kan worden aan
korte periodes van ischaemie, gevolgd door reperfusie, hiervan gaat een
beschermend effect uit gedurende de langere periode van ischaemie die hierop
volgt. Dit fenomeen wordt ischaemische preconditionering (IPC) genoemd en
resulteert in een significant lagere troponine T waarde en een reductie van de
infarctgrootte met 75% (2). Het wordt aangenomen dat er twee fasen van
bescherming zijn: een vroege fase, direct gevolgd na IPC, welke ongeveer twee
uur duurt en een latere fase, die ongeveer 24 uur na de IPC begint en ongeveer
drie dagen duurt. Diverse non ischaemische strategieën kunnen een soortgelijke
tolerantie voor een lange periode van ischaemie induceren, gebruikmakend van
soortgelijke moleculaire mechanismen zoals bij IPC.

Anesthetische preconditionering:
Volatiele anesthetica, zoals Sevofluraan, Isofluraan en Desfluraan, kunnen
eveneens beschermen tegen ischaemie- en reperfusieschade gedurende
hartchirurgie (3.4). Dit fenomeen wordt anesthesiologische preconditionering
(APC) genoemd. APC is aangetoond in vitro en in vivo in diverse diersoorten en
in de mens. Een recente meta analyse (5) toonde dat volatiele anesthetica
gunstiger resultaten geven dan intraveneuze anesthetica bij patiënten die
hartchirurgie ondergingen. De gunstiger resultaten omvatten o.a. een betere
cardiac index, een lagere troponine serum concentratie, minder Inotropie
behoefte, kortere duur aan de beademing en een kortere ziekenhuisopnameduur.

Anesthetische preconditionering in andere organen:
APC met volatiele anesthetica is ook beschreven in andere organen zoals in
bloedvaten, longen, lever, hersenen en de nier (6-18), zowel in vivo als in
vitro in diverse diersoorten. Onlangs hebben Beck-Schimmer en collega*s (19)
aangetoond dat Sevofluraan de lever beschermt gedurende leverresecties in
mensen (vergeleken met Propofol, een veel gebruikt anestheticum). In deze
studie was het complicatiepercentage in de Sevofluraan groep met meer dan 50%
gedaald ten opzichte van de Propofol groep. De auteurs van deze studie
speculeren dat Sevofluraan een sterk anti-inflammatoir effect heeft.

Anesthetische preconditionering van de nier:
Vooralsnog is het bewijs dat APC ook voor de nier werkt indirect of wel beperkt
tot dierexperimentele studies. Ko en collega*s hebben het effect van diverse
anesthetica op nier- en leverfunctie bepaald bij patiënten die een
hemihepatectomie ondergingen. Het is gebruikelijk dat gedurende deze procedure
er een zeer restrictief vochtbeleid wordt gevoerd. Dit resulteert in minder
peroperatieve bloeding van het leverresectie oppervlak, maar beperkte
vochttoediening is mogelijk schadelijk voor de nierfunctie wanneer er sprake is
van renale hypoperfusie en ischaemie. In deze studie hadden patiënten die
Desfluraan ontvingen een significant verbeterde serum creatinine waarde en
glomulaire filtratie snelheid op de eerste dag na operatie in vergelijking met
patiënten die Propofol ontvingen.

In ratten heeft Lee het al aangetoond dat klinische relevante concentraties
(1 MAC) van volatiele anesthetica (Sevofluraan en Isofluraan) tijdens en na
renale ischaemie sterke bescherming bieden tegen renale IR schade, resulterende
in een sterk verlaagde serum creatinine waarde en een reductie van
niercelnecrose 24 tot 72 uur na de schade in vergelijking met ratten die
intraveneuze anesthetica ontvingen (Pentobarbital of Ketamine).



Samengevat, deze preliminaire bevindingen suggereren dat volatiele anesthetica
zouden kunnen beschermen tegen ischaemie- en reperfusieschade, die
onvermijdbaar aanwezig is bij orgaandonatie en transplantatie.
Volatiele anesthetica zouden daarom een gunstig effect kunnen hebben op de
nierfunctie na transplantatie.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of er een verschil is in het
nierbeschermende effect tegen ischemie- en reperfusieschade van twee
representatieve anesthesiologische technieken in levende donor
niertransplantatie.
Eén groep (donor en ontvanger) zal een combinatie van het volatiele
anestheticum Sevofluraan met intraveneus opioid Remifentanil/sufentanil
ontvangen en de andere groep zal een totale intraveneuze anesthesie techniek
krijgen (TIVA) met Propofol en Remifentanil/sufentanil.
In de derde groep zal de donor TIVA met Propofol en Remifentanil/sufentanil
krijgen en de ontvanger Sevofluraan met Remifentanil/sufentanil. We hebben deze
derde groep geintroduceerd om het concept van postconditioning te bekijken
waarbij het volatiel anestheticum wordt toegediend in de reperfusie fase. Dit
komt overeen met een niertransplantatie van een non heart beating donor waarbij
de donor geen narcose krijgt.
De huidige literatuur suggereert dat Sevofluraan meer ischemie en
reperfusieschade kan verminderen in vergelijking met propofol. Indien onze
gegevens bevestigen dat er een significant renaal protectief effect is van
Sevofluraan ten opzichte van Propofol, dan zijn deze resultaten van klinisch
belang voor diverse specialismen, aangezien een dergelijk effect waarschijnlijk
ook voor andere procedures waarbij de nieren worden blootgesteld aan
hypoperfusie en ischaemie en reperfusieschade van toepassing is (e.g.
abdominale aortachirurgie en leverchirurgie).
Echter het percentage van delayed graft function, gedefinieerd als de behoefte
tot dialyse na transplantatie, is in LDNtx zeer laag (< 2%) in vergelijking
met niertransplantatie van een hersendode donor (15%) en non heart beating
donor (40 - 80%) vanwege de beperkte ischaemie- en reperfusieschade in LDNtx.
In LDNtx is de donorprocedure optimaal met een zeer korte warme en beperkte
koude ischaemieperiode, tevens is er geen inflammatoire respons veroorzaakt
door hersendood of asystolie.
We beschouwen deze studie daarom als een proof of principle studie, waarbij
onze hoofddoelen zijn om op moleculair en cellulair niveau de mogelijk gunstige
effecten van volatiele anesthetica en zogenaamde anesthesiologische
preconditionering aan te tonen in plaats van de reductie van delayed graft
function.

prospective, single blind, randomized controlled study.

Donor-recipient koppels worden at random gealloceerd aan
1) SEVO groep:sevofluraan- remifentanil/sufentanil
2) PROP groep:propofol-remifentanil/sufentanil anesthesie
3) SERE groep: donor krijgt propofol-remifentanil/sufentanil anesthesie,
ontvanger krijgt sevofluraan- remifentanil/sufentanil
Alle anesthesiologische regimes worden gebruikt als standard of care voor
algehele anesthesie. Er is geen sprake van een experimentale interventie daar
beide anesthesiologische protocollen routinematig worden toegepast bij donor
nefrectomie en nier transplantatie

voor het doel van deze studie zal aan de donor en ontvanger written informed
consent worden gevraagd voor het afnemen van bloed, urine en biopsien

Bij de donor wordt er tien bloed( 100 ml totaal) en 10 urine (150 ml totaal)
samples afgenomen op verschillende tijdstippen.

Bij de ontvanger wordt er negentien bloed( 190 ml totaal) en 13 urine (195 ml
totaal) samples afgenomen op verschillende tijdstippen.

Er is geen significant bijkomende belasting of risico voor de patient.
Het totale volume aan bloedafname heeft geen klinische impact. In de donor
vijf van de tien bloed samples zullen worden afgenomen uit de arteriel lijn er
hoeft dus geen bijkomende punctie te worden gedaan. Vijf van de tien zullen
worden verricht met de routine bloedafnames. Bij de ontvanger zullen negen
bloedafnames gebeuren uit de arterielijn en tien bloedafnems zullen worden
gecombineerd met de routine bloed afnames van de patient. Het afnemen van urine
samples is geen belasting of risico voor de patient en maakt deel uit van de
routine zorg voor patienten voor nierdonatie en niertransplantatie.