Een fase II, gerandomiseerde dubbelblinde studie naar de effectiviteit en de veiligheid van 2 verschillende doseringen van LDE225 bij patienten met lokaal uitgezaaid of gemetastaseerd basaalcel carcinoom.

Huidkanker is de meest voorkomende maligniteit in Europa, Australië en
Noord-Amerika. Basaalcel carcinomen (BCC) zijn goed voor ongeveer 80% en de
incidentie stijgt bij jongere individuen. De wereldwijde incidentie stijgt met
10% per jaar. Er wordt geschat dat 1 op de 3 blanke mensen BCC zal ontwikkelen
gedurende hun leven-time. Veel voorkomende oorzaken voor BCC zijn genetische
aanleg en blootstelling aan ultraviolette straling.
Hoewel BCC in de meeste gevallen niet levensbedreigend is, wordt het
geassocieerd met een aanzienlijke morbiditeit: BCC of de noodzakelijke
behandeling (met name chirurgische excisie en / of radiotherapie) kan de huid
en de omliggende structuren te vernietigen, wat leidt tot een ernstige
misvorming. In 90 tot 95% van de gevallen is BCC volledig te genezen. Echter
terugkerende, meer agressieve, geïnfiltreerde of zeldzame gevallen van
uitgezaaide BCC zijn moeilijk te behandelen. Er zijn op dit moment geen
effectieve systemische behandelingsopties voor deze patiënten.
BCC is bijna altijd afhankelijk van een afwijkende Hedgehog (Hh)
signaaltransductie voor de groei en overleving. Smoothened (Smo) is een
receptormolecuul dat de Hedgehog (Hh) signaaltransductie route stimuleert.
Normaal gesproken word de activiteit van SMO voldoende onderdrukt.
De remming van de Hh signaalroute wordt als therapeutische optie steeds
uitgebreider onderzocht, met een aantal verschillende stoffen die op dit moment
getest worden in laboratoria en klinieken. LDE225 is een krachtige selectieve
en oraal biobeschikbare Smo-antagonist van een nieuwe structuurklasse. Op basis
van de beschikbare gegevens en het begrijpen van de rol van de Hh signalering
in de pathogenese van BCC, wordt verwacht dat LDE225 een haalbare
therapeutische optie zou kunnen zijn voor deze patiëntengroep.

Het doel van deze fase II studie is de werkzaamheid en veiligheid van orale
behandeling te beoordelen met twee dosisniveaus van LDE225, gemeten middels de
objectieve response rate (ORR), bij patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde BCC. Aanvullende evaluaties zijn onder andere de veiligheid,
farmacokinetiek en andere eindpunten voor de werkzaamheid en farmacodynamische
biomarkers.

Dit is een multi-center, adaptieve, gerandomiseerde dubbelblinde fase II
studie. Ongeveer 120 patiënten zullen nodig zijn. Alle geschikte patiënten
zullen in eerste instantie gerandomiseerd worden in een 2:1 verdeling om LDE225
te ontvangen in de sterkte 800 mg of 200 mg in een continue eenmaaldaags
doseringsschema.
Om te zorgen voor eeng soortgelijke patiëntenpopulatie in beide armen zal er
stratificatie plaatsvinden op basis van de volgende prognostische factoren:
* Stadium van de ziekte (lokaal gevorderd of gemetastaseerd) en
* Bij een lokaal gevorderde BCC tevens verdere stratificatie van agressief of
niet-agressief.
Patiënten hebben de tumor beoordeling met een passende radiologische
beeldvormende methode (CT of MRI) en klinische kleurenfotografie (indien van
toepassing). Baseline tumor beoordeling moet worden uitgevoerd * 21 dagen voor
het starten van de studiebehandeling. Na een baseline (screening assessments),
zullen verder tumorrespons evaluaties worden uitgevoerd in week 5, 9 17 en
daarna eenmaal om de 8 weken gedurende het eerste jaar en eenmaal om de 12
weken na het eerste jaar tot en met gedocumenteerde ziekteprogressie.
Een interim analyse (IA) om de veiligheid en werkzaamheid van LDE225 te
beoordelen, wordt uitgevoerd wanneer de eerste 48 gerandomiseerde patiënten
gedurende 16 weken zijn behandeld, de behandeling hebben gestaakt of zijn
gestopt met de studie. De resultaten van deze IA zullen bepalen of de overige
posities in elke behandelarm opgevuld zullen worden of dat een of twee
behandelarmen gesloten worden vanwege futiliteit of een slechte
verdraagbaarheid.
De primaire analyse van de onderzoeksgegevens zal worden uitgevoerd 24 weken
nadat de laatste patiënt is ingesloten. Een laatste analyse van de veiligheid
en werkzaamheid zal worden uitgevoerd en de studie zal worden gedeblindeerd op
78 weken (18 maanden) na insluiting van de laatste patiënt. Na de laatste
analyse zullen patiënten, die geen ziekteprogressie hebben gehad en nog steeds
profijt van onderzoek hebben, de behandeling voort te zetten in studieverband
met lagere bezoekfrequentie en het verzamelen van beperkte werkzaamheids en
veiligheidsgegevens.
Alle inspanningen worden geleverd om gearchiveerde tumormonsters te verkrijgen.
2 ml bloed zal worden verzameld voor mutatieanalyse van de Hh route voor alle
patiënten van wie tumormonster zijn verkregen.
De studie omvat klinische en histologische beoordeling (in patiënten met lokaal
gevorderde BCC), de beoordeling van de activering van de Hh route door mutatie
en genexpressie analyse, PK, hematologie en bloed chemisch laboratorium
assessments, ECG, zwangerschapstests en het verzamelen van bijwerkingen. Er
worden ook optionele experimentele farmacogenetische evaluaties uitgevoerd.

Twee derde van de patiënten krijgt LDE225 800 mg en één derde LDE225 200 mg.

LDE225 ondergaat momenteel fase I evaluatie in een first-in-human klinische
studie, om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, PD en de potentiële
werkzaamheid van continue eenmaal daags orale toediening aan patiënten met
maligne solide tumoren te beoordelen.
Per 29 oktober 2010, waren gegevens beschikbaar over 76 patiënten met kanker
die met LDE225 behandeld zijn op verschillende doses tot 3000 mg eenmaal daags
en 750 mg tweemaal daags. Er is gebleken dat eenmaal daagse toediening van
LDE225, tot 800 mg, goed wordt verdragen.
CTC graad 3 of 4 bijwerkingen deden zich voor bij hogere doseringen: stijging
van de plasma creatinefosfokinase (CK) geassocieerd met spierpijn, verhoogde
aspartaat aminotransferase, spierzwakte en verhoogde myoglobine. Geen van de
patiënten had nierfunctiestoornissen als gevolg van toxiciteit. Na het staken
van de LDE225 behandeling, waren deze bijwerkingen binnen een periode van
maximaal 4 weken bij 12 patiënten, en maximaal 8 weken in de resterende twee
gevallen opgelost.
Vaak (> 10%) rapporteerde CTCAE graad 1 of 2 bijwerkingen waarvan wordt vermoed
dat zij aan de behandeling gerelateerd zijn, zijn onder meer: misselijkheid,
braken, smaakverstoring, verminderde eetlust, spierpijn, spierkrampen en
vermoeidheid. Er zijn geen aan de behandeling gerelateerde klinisch
significante veranderingen waargenomen in de andere veiligheids-laboratorium
data (hematologie en urineonderzoek), vitale functies of ECG's voor een van de
behandelde patiënten in de studies.