Een multicenter, gerandomiseerd, niet-geblindeerd onderzoek naar het werkingsmechanisme achter de biologische effecten van het therapeutische kankervaccin Stimuvax® (L-BLP25) bij proefpersonen met rectumkanker die neoadjuvante chemoradiotherapie ondergaan

De pre-klinische, klinisch-farmacologische en klinische resultaten vormen samen
een rationele basis voor dit geplande klinisch onderzoek. Vaccinatie tegen
maligne carcinoom is een aantrekkelijke aanpak voor de behandeling van kanker.
Dit is gebaseerd op het potentiële vermogen van een vaccin om een
tumor-specifieke immuunrespons te induceren, waardoor tumorcel sterfte
veroorzaakt kan worden en /of de groei van tumor cellen wordt verminderd. De
resultaten van de gerandomiseerde Fase IIb klinische studie (EMR 63,325-005)
suggereren dat L-BLP25 mogelijk de overall survival (OS) van proefpersonen met
NSCLC stadium IIIB kan verlengen, zonder maligne pleurale effusie. Het is
redelijk om te onderzoeken of personen met andere maligniteiten ook baat kunnen
hebben. De meeste vaccins die momenteel in gebruik zijn zijn over het algemeen
veilig, in het algemeen wordt verwacht dat experimentele vaccins tegen kanker
dat ook zijn. De bijwerkingen van de behandeling met L-BLP25 in de eerdere
klinische studies laten een gunstig veiligheidsprofiel zien. Bij patiënten met
rectalekanker is er een grote behoefte aan nieuwe therapieën met een lage
toxiciteit die potentie voor langere ziektevrije overleving en algehele
overleving laat zien. In meer dan 90% van de colorectale tumoren is een
afwijkende MUC1 aangetoond, bovendien is aangetoond dat het adaptieve
immuunsysteem een rol speelt in de prognose. We verwachten dat door behandeling
met L-BLP25 een zinvolle immunologische respons tegen tumorcellen tot stand
komt. De proefpersonen in deze studie zullen daarnaast ook de
standaardbehandeling krijgen, waardoor het verwachte
therapeutisch voordeel opweegt tegen de risico's.

De primaire doelstelling van het onderzoek is om te evalueren of L-BLP25
toegediend als wekelijkse subcutane vaccinaties, met of zonder voorbehandeling
met intraveneus cyclofosfamide (CPA), een verandering teweegbrengt in de
immuunrespons parameters (ELISPOT tegen carcinoembryonisch antigeen [CEA] en
mucineuze glycoproteïne 1 [MUC1] , tumor-infiltrerende lymfocyten [TIL's]) bij
proefpersonen met rectumkanker die een neoadjuvante chemoradiotherapie
ondergaan. De immuunrespons zal worden geëvalueerd op basis van de lokale
respons in de tumor en de MUC1-en CEA-specifieke reactie in het bloed. Een
CEA-specifieke immuunrespons geeft aan dat het antigen verspreid is.

Secundaire doelstellingen:
- Beoordelen extra immunologische veranderingen in de tumor micro-omgeving
(fenotypische en functionele karakterisering van effector cellen zoals T, B,
NKT, natural killer [NK]-cellen, myeloïde en plasmacytoïde dendritische cellen
[DC], regulatoire T-cellen, en myeloid-derived suppressor cellen).
- Beoordelen extra immunologische veranderingen in het bloed (fenotypische en
functionele karakterisering van effector cellen zoals T, B, NKT, NK-cellen,
myeloïde en plasmacytoïde DC, regulatoire T-cellen, en myeloid-derived
suppressor cellen).
- Beoordelen major histocompatibility complex (MHC) klasse-I tetrameer
kleuringen om de MUC1-en CEA-specifieke T-cellen te detecteren (op basis van
uitvoerbaar menselijke leukocytegeassocieerd antigeen [HLA]).
- Beoordelen of de immunologische veranderingen in de tumor micro-omgeving
gerelateerd zijn aan die worden waargenomen in het perifere bloed.
- Beoordelen of er verschillen zijn in de huid vertraagd-type overgevoeligheid
(DTH) reactie tussen proefpersonen die werden behandeld met L-BLP25 met CPA,
de proefpersonen die behandeld worden met L-BLP25 zonder CPA en de
proefpersonen die geen L-BLP25 of CPA hebben gekregen.
- Beoordelen of er een verband is tussen tussen de immuunrespons in de tumor,
in het bloedonderzoek, en in de DTH-reactie.
- Beoordelen of de immuunrespons in de tumor, in het bloed, of in de huid test
variëren, afhankelijk van het niveau van MUC1 expressie.
- Beoordelen of CEA ELISPOT en de CEA-detectie in het bloed zijn gerelateerd.

Dit is een multicenter, 3-armige, gerandomiseerd, niet geblindeerd,
parallel-cohort werkingsmechanisme onderzoek.

De proefpersonen kunnen gerandomiseerd worden in 1 van de volgende 3 groepen: - Groep A: Proefpersonen zullen neoadjuvante chemoradiotherapie krijgen en daarnaast L-BLP25 vaccinaties, voorafgegaan door een eenmalige dosis van CPA. - Groep B: Proefpersonen zullen neoadjuvante chemoradiotherapie krijgen en daarnaast L-BLP25 vaccinaties zonder de eenmalige CPA dosis. - Groep C: Proefpersonen zullen neoadjuvante chemoradiotherapie krijgen. De neoadjuvante chemotherapie is de standaardzorg in deze proefpersonen. Proefpersonen zullen eerst een screening periode van 4 weken ingaan, daarna zullen zij 8 weken chemoradiotherapie krijgen en 9 weken de onderzoeksmedicatie krijgen als zij in groep 1 of 2 zijn toegewezen. In het geval dat de patient in groep 1 zit, dan zullen zij na de screening, voor de start met het onderzoeksgeneesmiddel een eenmalige dosis van CPA krijgen. Tussen week 12 en 14 zullen de proefpersonen geopereerd worden en 4 weken na de operatie volgt een controlebezoek.

Overgenomen uit het proefpersooninformatieblad:

Cyclofosfamide:
Cyclofosfamide kan misselijkheid veroorzaken. Uw arts kan u geneesmiddelen
geven om dit te behandelen. Uit eerdere onderzoeken voelden ongeveer 50% van de
proefpersonen zich een beetje misselijk en de andere helft had geen klachten.
Cyclofosfamide wordt via een infuus in de arm gegeven, waardoor een blauwe
plek of ongemak kan ontstaan.

Onderzoeksmedicatie
De injecties met Stimuvax® kunnen tijdelijk jeuk, zwelling of roodheid
veroorzaken. In sommige gevallen voelt u een zwelling op de plaats van de
injectie. U kunt een paar dagen na de injecties ook last krijgen van lichte
griepsymptomen, zoals hoesten, vermoeidheid, misselijkheid, hoofdpijn, zich
niet lekker voelen, gewrichtspijn, rugpijn en spierpijn . In eerdere
onderzoeken met Stimuvax® kreeg ongeveer 50% van de proefpersonen dergelijke
reacties. De meeste verdwenen binnen 30 dagen.

Net als met alle geneesmiddelen is het mogelijk dat er een allergische reactie
ontstaat op een onderzoeksgeneesmiddel. Zo'n reactie kan resulteren in uitslag,
daling van de bloeddruk of ademhalingsproblemen. Dit komt echter zelden voor.
Als een dergelijke reactie optreedt, is dat meestal binnen het eerste uur na de
injectie. Daarom moet u maximaal een uur in het ziekenhuis blijven na de
injectie, zodat er een arts in de buurt is om naar u te kijken.

Omdat Stimuvax® lijkt op een stof die uw kankercellen aanmaken, is er een kans
dat u een 'auto-immuunziekte' ontwikkelt. Een auto-immuunziekte is het gevolg
van een te sterke afweerreactie van het lichaam tegen het eigen lichaam. Er
kunnen twee soorten auto-immuunziekten voorkomen, orgaanspecifieke
(hoofdzakelijk gericht op één orgaan) en niet-orgaanspecifieke (breder
verspreid in het lichaam). Auto-immuunziekten worden doorgaans behandeld met
geneesmiddelen die de afweerreactie verlagen: dat noemen we immunosuppressieve
geneesmiddelen.
Er moet speciale aandacht worden besteed aan de mogelijkheid dat er een
auto-immuunziekte ontstaat. Er zijn drie gevallen geweest (trombocytopenie,
encefalitis en acuut of chronisch leverfalen), waarbij een auto-immune oorzaak
niet kon worden uitgesloten, na behandeling met Stimuvax®. Deze staan hieronder
uitgelegd.
Er is ernstige trombocytopenie gemeld kort na toediening van Stimuvax® en er
kan niet worden uitgesloten of dit wel of niet door Stimuvax® is veroorzaakt.
Trombocytopenie is een ziekte waarbij het aantal bloedplaatjes in het bloed is
verlaagd. Bloedplaatjes zijn onderdelen van het bloed die nodig zijn voor de
preventie en stolling van bloedingen. Bij auto-immune trombocytopenie gaat het
lichaam de bloedplaatjes vernietigen. Een laag aantal bloedplaatjes in het
bloed kan leiden tot spontane bloedingen, die zelfs levensbedreigend kunnen
zijn of fataal kunnen zijn. Symptomen van trombocytopenie zijn bijvoorbeeld
ongewone bloedingen van het tandvlees of de neus, blauwe plekken of rode
puntvormige vlekjes op de huid.
Er is verder leverdisfunctie gemeld kort na toediening van Stimuvax® bij één
proefpersoon met een bestaande leveraandoening. Een leverdisfunctie betekent
dat de lever niet goed functioneert en dit kan verergeren tot er leverfalen
ontstaat, een zeer ernstige, levensgevaarlijke aandoening die fataal kan
aflopen. De symptomen zijn bijvoorbeeld geelzucht (gele verkleuring van de huid
en ogen), jeuk, donkere urine of lichtgekleurde ontlasting. Er kan niet worden
uitgesloten dat Stimuvax® leverletsel kan veroorzaken, waaronder volledig
leverfalen.
Stimuvax® bevat een stof die de werking van het vaccin versterkt, een adjuvans
genoemd. Er zijn gevallen gemeld van ontsteking van de hersenen of het
ruggenmerg tijdens het gebruik van andere geneesmiddelen dan Stimuvax® met een
soortgelijke adjuvans. Op dit moment is het onbekend of er een verband is
tussen de adjuvante stoffen bij andere producten en deze ontstekingen. Het
onderzoek van deze en soortgelijke gebeurtenissen loopt nog. Bij één
proefpersoon die behandeld werd met Stimuvax® is er encefalitis gemeld, een
hersenontsteking. Een verband met Stimuvax® of een auto-immuun oorzaak kan niet
worden uitgesloten. Encefalitis is een zeer ernstige aandoening die gepaard kan
gaan met zwakte van de ledematen, verlies of stoornis van het geheugen, de
spraak of het gezichtsvermogen of een verandering in de persoonlijkheid,
stuipen of bewusteloosheid, en kan leiden tot blijvende effecten van de
hiervoor gemelde symptomen, of overlijden door deze symptomen.
Een geval van Guillain-Barre syndroom is gemeld bij een patiënt behandeld met
Stimuvax. Guillain Barre syndroom leidt vaak tot langere periodes van gevoels-
en spierkrachtverlies in benen en armen. U kunt hierdoor tijdelijk niet
functioneren. Ondanks dat de symptomen bij de meeste patiënten na verloop van
tijd verdwijnen kunt u voor altijd verlamd raken of overlijden. Het is
belangrijk dat u bekend bent met dit syndroom, omdat de ziekte zich snel kan
ontwikkelen . Als u een van de volgende symptomen opmerkt dient u direct
contact op te nemen met een arts: nieuwe of verergerde tintelingen,
krachtverlies of verlamming wat begint in voeten en benen en zich uitbreidt
naar je bovenlichaam en armen. Welke mogelijk later kan leiden tot
ademhalingsproblemen.

De hierboven en in bijlage 3 gemelde bijwerkingen kunnen tijdelijk, langdurig
of permanent zijn. De meeste van deze bijwerkingen verdwijnen als u met het
geneesmiddel stopt. In zeldzame gevallen kan het leiden tot de dood.

In een studie bij ratten zijn twee gevallen van lymfoom (kanker van de
lymfeklieren) geconstateerd. Tot op heden zijn er geen lymfomen waargenomen bij
onderzoekspatiënten.